Uso di acido tranexamico preospedaliero per lesioni cerebrali traumatiche (TXA)

1. Panoramica Questo studio multicentrico di fase II è progettato per determinare se l'acido tranexamico (TXA) iniziato in ambito preospedaliero migliora l'esito neurologico a lungo termine rispetto al placebo in pazienti con trauma cranico da moderato a grave che non sono in stato di shock. Questo protocollo di studio sarà condotto nell'ambito del Resuscitation Outcomes Consortium (ROC) presso i centri traumatologici negli Stati Uniti e in Canada. ROC è finanziato dal National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) in collaborazione con l'US Army Medical Research and Materiel Command (USAMRMC), Canadian Institutes of Health Research, Heart & Stroke Foundation of Canada, American Heart Association (AHA) , e la ricerca e lo sviluppo della difesa Canada. ROC è una rete di sperimentazione clinica incentrata sulla ricerca principalmente nell'area dell'arresto cardiopolmonare preospedaliero e delle lesioni traumatiche gravi. La missione di ROC è fornire infrastrutture e supporto ai progetti per studi clinici e altre ricerche orientate ai risultati nelle aree dell'arresto cardiopolmonare e delle lesioni traumatiche gravi che portano a un cambiamento basato sull'evidenza nella pratica clinica.

2. Obiettivi specifici/Dichiarazione di ipotesi

   2.1 Ipotesi cliniche e obiettivi

   Obiettivo specifico 1: confrontare l'esito neurologico a 6 mesi tra soggetti assegnati in modo casuale a TXA e soggetti assegnati in modo casuale a placebo valutando il punteggio Glasgow Outcome Scale Extended (GOS-E) a 6 mesi dopo l'infortunio.

   Ipotesi primarie: eseguiremo un test unilaterale della seguente ipotesi nulla: la proporzione di soggetti che hanno un esito neurologico favorevole (GOS-E> 4) a sei mesi dopo la lesione che sono assegnati in modo casuale a TXA non è diversa dalla percentuale di soggetti con esito neurologico favorevole (GOS-E > 4) assegnati in modo casuale al placebo. Questa ipotesi sarà verificata rispetto all'alternativa che la proporzione di soggetti con un esito neurologico favorevole che sono assegnati in modo casuale a TXA è maggiore rispetto ai soggetti che sono assegnati in modo casuale al placebo al livello .1 e rispetto all'alternativa che la proporzione di soggetti con un esito neurologico favorevole che viene assegnato in modo casuale a TXA è inferiore a quello del gruppo placebo allo 0,025 livello

   Obiettivo specifico 2: valutare le differenze di morbilità e mortalità misurate dalla randomizzazione fino a 28 giorni o alla dimissione ospedaliera iniziale e le differenze negli esiti neurologici a 6 mesi tra i soggetti nel braccio bolo/mantenimento, nel braccio solo bolo e nel braccio placebo.

   Ipotesi secondarie: le ipotesi nulle sono che non ci sarà alcuna differenza tra i soggetti che sono assegnati in modo casuale a TXA e i soggetti che sono assegnati in modo casuale a placebo in quanto segue: volume sia assoluto che relativo della progressione dell'emorragia intracranica (ICH), percentuale di soggetti con Progressione dell'ICH, frequenza degli interventi neurochirurgici, GOS-E misurato alla dimissione e a 6 mesi, punteggio Disability Rating Scale (DRS) misurato alla dimissione e a 6 mesi, sopravvivenza a 28 giorni e assenza di ventilazione, unità di terapia intensiva (ICU) e giorni liberi dall'ospedale.

   Obiettivo specifico 3: valutare le differenze negli eventi avversi misurati dalla randomizzazione alla dimissione ospedaliera iniziale tra i soggetti nel braccio bolo/mantenimento, nel braccio solo bolo e nel braccio placebo.

   Ipotesi terziaria: le ipotesi nulle sono che non ci sarà alcuna differenza tra i soggetti che sono assegnati in modo casuale a TXA e i soggetti che sono assegnati in modo casuale a placebo in quanto segue: percentuale di soggetti che hanno manifestato convulsioni, eventi ischemici cerebrali, infarto del miocardio (IM), trombosi venosa (TVP) o tromboembolia polmonare (EP) dopo la randomizzazione per 28 giorni o la dimissione, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

   2.2 Ipotesi e obiettivi del laboratorio

   Obiettivo specifico 1: confrontare i profili di coagulazione nel tempo utilizzando i risultati della tromboelastografia attivata da caolino (TEG) tra soggetti assegnati in modo casuale a TXA e soggetti assegnati in modo casuale a placebo.

   Ipotesi primaria: l'ipotesi nulla è che non vi sarà alcuna differenza nel grado di fibrinolisi valutato dalla percentuale di lisi del coagulo determinata 30 minuti dopo il raggiungimento dell'ampiezza massima (LY30) tra i soggetti assegnati in modo casuale a TXA e i soggetti che sono stati assegnati in modo casuale a TXA assegnato al placebo.

   Obiettivo specifico 2: esplorare il meccanismo alla base del TXA confrontando l'attività del mediatore della via fibrinolitica tra soggetti assegnati in modo casuale a TXA e soggetti assegnati in modo casuale a placebo.

   Ipotesi secondaria: l'ipotesi nulla è che non ci sarà alcun cambiamento nei mediatori della via fibrinolitica tra i soggetti che sono assegnati in modo casuale a TXA e i soggetti che sono assegnati in modo casuale a placebo.

   Obiettivo specifico 3: stimare l'associazione tra il grado di fibrinolisi basato sui risultati della TEG attivata dal caolino ei mediatori della via fibrinolitica sugli esiti clinici primari e secondari.

   Ipotesi terziaria: l'ipotesi nulla è che non esisterà alcuna associazione tra il grado di fibrinolisi e i mediatori della via fibrinolitica e gli esiti clinici primari e secondari.

3. Iscrizione allo studio

   Le agenzie EMS trasporteranno kit di farmaci in studio sigillati in cieco. Una volta rotto il sigillo in presenza del paziente, il paziente viene randomizzato. Il kit del farmaco in studio EMS conterrà una fiala di 1 grammo di TXA, 2 grammi di TXA o placebo. EMS mescolerà il farmaco in studio in una sacca da 250 ml di cloruro di sodio allo 0,9% e somministrerà l'infusione in bolo non appena verranno eseguiti interventi salvavita. Dopo la randomizzazione, EMS fornirà l'ID del kit del farmaco oggetto dello studio alla farmacia ricevente. Il farmacista ospedaliero otterrà dal centro di coordinamento l'assegnazione della randomizzazione e preparerà il farmaco appropriato da somministrare in ospedale.

4. Dimensione del campione e analisi statistica

   La dimensione totale del campione è 963 (321 per gruppo) all'inizio del trattamento, che consentirà all'80% di potenza di rilevare una differenza assoluta del 7,1% nell'esito neurologico favorevole a lungo termine come determinato dal GOS-E 6 mesi dopo l'infortunio confrontando il TXA combinato gruppi di trattamento al placebo, utilizzando un test unilaterale di livello 0,1.

   Analisi statistica dell'ipotesi primaria: analisi intent-to-treat modificata utilizzando la regressione logistica per testare l'associazione e stimare la forza dell'associazione del gruppo di trattamento con un esito favorevole a 6 mesi (definito come GOS-E > 4), dopo l'aggiustamento per sede di studio.

5. Tutela dei soggetti umani

Questo studio si qualifica per l'eccezione dal consenso informato (EFIC) richiesta per la ricerca di emergenza delineata nel regolamento FDA 21CFR50.24. L'EFIC si applica a causa della situazione di pericolo di vita, l'intervento deve essere somministrato prima che il consenso sia fattibile, nessun modo ragionevole per identificare in modo prospettico le persone a rischio, i pazienti hanno la prospettiva di beneficiare del trattamento e la ricerca non potrebbe praticamente essere condotta senza la rinuncia di consenso.