Přednemocniční použití kyseliny tranexamové při traumatickém poranění mozku (TXA)

1. Přehled Tato multicentrická studie fáze II je navržena tak, aby určila, zda kyselina tranexamová (TXA) zahájená v přednemocničním prostředí zlepšuje dlouhodobý neurologický výsledek ve srovnání s placebem u pacientů se středně těžkou až těžkou TBI, kteří nejsou v šoku. Tento protokol studie bude proveden jako součást konsorcia pro výsledky resuscitace (ROC) v traumatologických centrech ve Spojených státech a Kanadě. ROC je financováno National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) ve spolupráci s US Army Medical Research and Materiel Command (USAMRMC), Canadian Institutes of Health Research, Heart & Stroke Foundation of Canada, American Heart Association (AHA) , a Defense Research and Development Canada. ROC je síť klinických studií zaměřující se na výzkum především v oblasti přednemocniční kardiopulmonální zástavy a těžkého traumatického poranění. Posláním ROC je poskytovat infrastrukturu a projektovou podporu pro klinické studie a další na výsledky orientovaný výzkum v oblastech kardiopulmonální zástavy a těžkého traumatického poranění, které vedou ke změnám v klinické praxi založené na důkazech.

2. Prohlášení o konkrétních cílech/hypotéze

   2.1 Klinické hypotézy a cíle

   Specifický cíl 1: Porovnat 6měsíční neurologický výsledek mezi subjekty, které byly náhodně přiřazeny k TXA, se subjekty, které byly náhodně přiřazeny k placebu, vyhodnocením skóre Glasgow Outcome Scale Extended (GOS-E) 6 měsíců po zranění.

   Primární hypotézy: Provedeme jednostranný test následující nulové hypotézy: Podíl subjektů s příznivým neurologickým výsledkem (GOS-E > 4) šest měsíců po úrazu, kteří byli náhodně přiřazeni k TXA, se neliší od podíl subjektů s příznivým neurologickým výsledkem (GOS-E > 4), kteří byli náhodně přiřazeni k placebu. Tato hypotéza bude testována oproti alternativě, že podíl subjektů s příznivým neurologickým výsledkem, kteří jsou náhodně přiřazeni k TXA, je vyšší než u subjektů, které jsou náhodně přiřazeny k placebu na úrovni 0,1 a oproti alternativě, že podíl subjektů s příznivý neurologický výsledek, kteří jsou náhodně přiřazeni k TXA, je nižší než ve skupině s placebem při 0,025 úroveň

   Specifický cíl 2: Zhodnotit rozdíly v morbiditě a mortalitě naměřené od randomizace po 28 dní nebo počáteční propuštění z nemocnice a rozdíly v neurologických výsledcích po 6 měsících mezi subjekty v rameni bolus/udržovací režim, rameni pouze bolus a rameni s placebem.

   Sekundární hypotézy: Nulové hypotézy jsou takové, že mezi subjekty, které jsou náhodně přiřazeny k TXA, a subjekty, které jsou náhodně přiřazeny k placebu, nebude žádný rozdíl v následujícím: absolutním i relativním objemu progrese intrakraniálního krvácení (ICH), podílu subjektů s Progrese ICH, frekvence neurochirurgických intervencí, GOS-E měřená při propuštění a po 6 měsících, skóre na stupnici disability Rating Scale (DRS) měřené při propuštění a 6 měsících, 28denní přežití a bez ventilátoru, jednotky intenzivní péče (JIP) a dny bez nemocnice.

   Specifický cíl 3: Zhodnotit rozdíly v nežádoucích příhodách měřených od randomizace do počátečního propuštění z nemocnice mezi subjekty v rameni bolus/udržovací režim, rameni pouze bolus a rameni s placebem.

   Terciární hypotézy: Nulové hypotézy jsou takové, že nebude žádný rozdíl mezi subjekty, které jsou náhodně přiřazeny k TXA a subjekty, které jsou náhodně přiřazeny k placebu v následujícím: podíl subjektů prožívajících záchvaty, cerebrální ischemické příhody, infarkt myokardu (MI), hluboký žilní trombóza (DVT) nebo plicní tromboembolismus (PE) po randomizaci do 28 dnů nebo propuštění, podle toho, co nastane dříve.

   2.2 Laboratorní hypotézy a cíle

   Specifický cíl 1: Porovnat koagulační profily v čase pomocí výsledků trombelastografie aktivované kaolinem (TEG) mezi subjekty, které byly náhodně přiřazeny k TXA, a subjekty, které byly náhodně přiřazeny k placebu.

   Primární hypotéza: Nulová hypotéza je, že nebude žádný rozdíl ve stupni fibrinolýzy, jak je hodnoceno procentem lýzy sraženiny stanovené 30 minut po dosažení maximální amplitudy (LY30) mezi subjekty, které byly náhodně přiřazeny k TXA, a subjekty, které byly náhodně přiřazeno k placebu.

   Specifický cíl 2: Prozkoumat základní mechanismus TXA srovnáním aktivity mediátoru fibrinolytické dráhy mezi subjekty, které byly náhodně přiřazeny k TXA, a subjekty, které byly náhodně přiřazeny k placebu.

   Sekundární hypotéza: Nulová hypotéza je, že nedojde k žádné změně mediátorů fibrinolytické dráhy mezi subjekty, které jsou náhodně přiřazeny k TXA, a subjekty, které jsou náhodně přiřazeny k placebu.

   Specifický cíl 3: Odhadnout souvislost mezi stupněm fibrinolýzy na základě výsledků TEG aktivovaných kaolinem a mediátory fibrinolytické dráhy na primární a sekundární klinické výsledky.

   Terciární hypotéza: Nulová hypotéza je, že nebude existovat žádná souvislost mezi stupněm fibrinolýzy a mediátorů fibrinolytické dráhy a primárními a sekundárními klinickými výsledky.

3. Zápis do studia

   Agentury EMS ponesou zaslepené uzavřené soupravy studijních léků. Jakmile je těsnění v přítomnosti pacienta porušeno, je pacient randomizován. Souprava studijního léku EMS bude obsahovat lahvičku buď 1 gram TXA, 2 gramy TXA, nebo placebo. EMS smíchá studované léčivo ve 250ml vaku s 0,9% chloridem sodným a podá bolusovou infuzi, jakmile budou provedeny život zachraňující intervence. Po randomizaci poskytne EMS přijímající lékárně soupravu studijního léku ID#. Nemocniční lékárník získá randomizační přidělení od koordinačního centra a připraví vhodný lék k podání v nemocnici.

4. Velikost vzorku a statistická analýza

   Celková velikost vzorku je 963 (321 na skupinu) zahajujících léčbu, což umožní 80% sílu detekovat 7,1% absolutní rozdíl v příznivém dlouhodobém neurologickém výsledku, jak bylo stanoveno GOS-E 6 měsíců po zranění ve srovnání s kombinovanou TXA léčebné skupiny na placebo, za použití jednostranného testu úrovně 0,1.

   Statistická analýza primární hypotézy: Modifikovaná analýza záměru léčit pomocí logistické regrese k testování asociace a odhadu síly asociace léčebné skupiny s příznivým 6měsíčním výsledkem (definovaným jako GOS-E > 4), po úpravě pro studijní místo.

5. Ochrana lidských subjektů

Tato studie se kvalifikuje pro výjimku z informovaného souhlasu (EFIC) vyžadovanou pro naléhavý výzkum podle nařízení FDA 21CFR50.24. EFIC platí kvůli život ohrožující situaci, zásah musí být proveden dříve, než je možný souhlas, neexistuje žádný rozumný způsob, jak identifikovat potenciálně ohrožené osoby, pacienti mají vyhlídku na prospěch z léčby a výzkum by bez zřeknutí se prakticky nemohl být proveden souhlasu.