Luteale fase versus folliculaire fase Toediening van clomifeencitraat in PCOS, een gerandomiseerde gecontroleerde studie

DOEL VAN HET WERK De studie zal de (vroege) toediening van clomifeencitraat in de luteale fase vergelijken met de conventionele (late) toediening van hetzelfde geneesmiddel in de folliculaire fase wat betreft de ovariële respons bij PCOS.

Onderzoeksvraag Wat is het verschil tussen toediening van clomifeencitraat in de luteale fase en de folliculaire fase voor ovulatie-inductie bij vrouwen met PCOS? Onderzoekshypothese Toediening van clomifeencitraat in de luteale fase geeft betere resultaten dan conventionele toediening van clomifeencitraat in de folliculaire fase wat betreft de ovariële respons bij PCOS.

Onderwerpen en methoden

Studie opzet:

Deze prospectieve cross-over gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie zal worden uitgevoerd in de polikliniek voor onvruchtbaarheid in het Ain Shams Maternity Hospital.

Berekening van de steekproefomvang:

De vereiste steekproefomvang is geschat met behulp van de G*Power©-software (Institut für Experimentelle Psychologie, Heinrich Heine Universität, Düsseldorf, Duitsland) versie 3.1.7.

De primaire uitkomstmaten zijn het totaal aantal follikels, aantal follikels > 14 mm in diameter, aantal follikels > 18 mm in diameter.

De secundaire uitkomstmaat is de endometriumdikte. Een eerdere studie meldde dat het gemiddelde (± SD) totale aantal follikels 5,1 (± 0,41) follikels was voor het vroege CC-protocol vergeleken met 2,8 (± 3,1) follikels voor het late CC-protocol (Badawy et al., 2009). Dezelfde studie van Badawy et al (2009) rapporteerde dat het gemiddelde (± SD) aantal follikels > 14 mm in diameter respectievelijk 3,0 (± 0,28) follikels en 1,5 (± 0,18) follikels was in de vroege CC- en late CC-protocollen. Het gemiddelde (± SD) aantal follikels > 18 mm in diameter was naar verluidt respectievelijk 2,1 (± 0,15) follikels en 1,3 (± 0,32) follikels in de vroege CC- en late CC-protocollen. Wat betreft de endometriumdikte bij hCG-toediening, was de gemiddelde (±SD) dikte 9,1 (±0,23) mm versus 8,2 (±0,6) mm voor respectievelijk de vroege CC- en late CC-protocollen.

Volgens Badawy et al. (2009) zijn de gerapporteerde verschillen tussen de twee protocollen wat betreft het totale aantal follikels, het aantal follikels > 14 mm in diameter, het aantal follikels > 18 mm in diameter en endometriumdikte vertaald in enorme effectgroottes (Cohen's d) van d = 6,3, d = 6,4, respectievelijk d = 3,2 en d = 1,98. De effectgrootte (d) wordt als volgt berekend: d= ((x1-x2))/sp, waarbij (x1 - x2) het verschil is tussen de gemiddelden van de twee protocollen en sp de gepoolde standaarddeviatie is.

Bijgevolg wordt geschat dat een steekproef van 45 patiënten per groep een power van 80% (type II-fout = 0,2) zou bereiken om een ​​middelgrote tot grote effectgrootte van d = 0,6 te detecteren met betrekking tot de primaire uitkomstmaten. Deze effectgrootte wordt gekozen omdat het kan worden beschouwd als een klinisch relevant verschil om naar te zoeken. De gebruikte teststatistiek is de tweezijdige t-toets en de significantie is gericht op het betrouwbaarheidsniveau van 95% (type I-fout = 0,05).

Randomisatiemethode Steekproefrandomisatie is gedaan met behulp van (Random Allocation Software, versie 1.0) (Tabel 1.) Statistische methoden Statistische analyse zal worden uitgevoerd op een personal computer met behulp van IBM© SPSS© Statistics versie 21 (IBM© Corp., Armonk, NY , VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA).

Er worden gegevens verzameld, getabelleerd en vervolgens geanalyseerd met behulp van geschikte statistische tests. De D'Agostino-Pearson-test zal worden gebruikt om de normaliteit van de numerieke gegevensverdeling te testen. Numerieke gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde en standaarddeviatie (indien normaal verdeeld) of als mediaan en interkwartielbereik (indien scheef). Categorische gegevens worden gepresenteerd als aantal en percentage of als verhouding.

De Student t-toets wordt gebruikt om normaal verdeelde numerieke gegevens te vergelijken. Voor scheve gegevens wordt de Mann-Whitney U-test gebruikt. De chi-kwadraattoets of (Fisher's exact-toets, indien van toepassing) zal worden gebruikt om categorische gegevens te vergelijken. P < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. Inclusiecriteria Vrouwen van 20-40 jaar oud.

Patiënten met de diagnose PCOS op basis van de ESHRE/ASRM (Rotterdam)-criteria uit 2003: om twee van de volgende op te nemen, naast uitsluiting van gerelateerde aandoeningen:

Oligo / anovulatie Hyperandrogenisme en/of hyperandrogenemie Polycysteuze eierstokken volgens U/S, d.w.z. ten minste één eierstok met 1 - 12 extra follikels (2-9 mm in diameter) of ovariumvolume > 10 mm.

Uitsluitingscriteria Leeftijd < 20 of > 40. Grote bekkenpathologie. Ovariële massa's. Onvruchtbaarheid door andere oorzaken dan ovariële factoren, b.v. Bilateraal eileiderblok Congenitale anomalie van de baarmoeder Mannelijke factor van onvruchtbaarheid Leverziekte Andere endocrinopathieën b.v. hyperprolactinemie, lipoïde congenitale bijnierhyperplasie (LCAH), hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie en de ziekte van Cushing.

Gegevensverzameling en planning

Inschrijvingsgegevens (rekruteringsgegevens): Na toelating tot het onderzoek zal het casusregistratieformulier (CRF 1) worden ingevuld, inclusief demografische informatie, waaronder de leeftijd van de patiënt, pariteit, medische en chirurgische geschiedenis en indicaties voor de operatie. Van elke patiënt zal toestemming worden gevraagd na een gedetailleerde uitleg van de studie.

Zwangerschapstest zal worden gedaan door serum humaan choriongonadotrofine te meten om zwangerschap uit te sluiten.

Basisonderzoeken zullen eenmalig worden uitgevoerd voordat de proef wordt gestart, waaronder serum follikelstimulerend hormoon, serum luteïniserend hormoon, serum prolactine, serum estradiol.

Proefpersonen zal worden gevraagd om contact op te nemen met onderzoekers en zichzelf aan te bieden om te worden toegewezen aan een van de twee protocollen van de CC-administratie volgens het door de computer gegenereerde randomisatieplan. Elke patiënt krijgt een Case Record Form (CRF II) waarin de gegevens worden vastgelegd.

Onderwerpen worden verdeeld in twee groepen:

Groep 1 (studiegroep): bevat 45 patiënten aan wie gedurende vijf dagen dagelijks 100 mg CC zal worden toegediend, beginnend de volgende dag na het beëindigen van MPA (medroxyprogesteronacetaat) Tablet van 10 mg gedurende vijf dagen, gedurende één menstruatiecyclus, daarna wassen periode voor een volgende menstruatiecyclus, dan wordt het behandelplan van de groep verschoven naar toediening van 100 mg CC per dag gedurende vijf dagen, te beginnen op dag 2 van de door MPA geïnduceerde cyclus voor een volgende menstruatiecyclus.

Groep 2 (controlegroep): omvat 45 patiënten aan wie gedurende vijf dagen dagelijks 100 mg CC zal worden toegediend, beginnend op dag 2 van de door MPA geïnduceerde cyclus, gedurende één menstruatiecyclus, daarna een wash-outperiode voor een andere menstruatiecyclus, vervolgens wordt het behandelplan van de groep verschoven naar toediening van 100 mg CC per dag gedurende vijf dagen, beginnend de volgende dag na het beëindigen van MPA (medroxyprogesteronacetaat) 10 mg tablet gedurende vijf dagen voor een volgende menstruatiecyclus.

Afb. 2: Opzet van gekruist onderzoek Op dag 14 van de cyclus zullen de patiënten in beide onderzoeksgroepen worden gecontroleerd door middel van transvaginale echografie voor het gemiddelde folliculaire volume (folliculometrie) en de dikte van het endometrium.

Resultaten:

De resultaten worden in tabellen gezet en statistisch geanalyseerd volgens de richtlijnen van Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).

Ethische en juridische aspecten Good Clinical Practice (GCP) De procedures uiteengezet in dit onderzoeksprotocol, die betrekking hebben op de uitvoering, evaluatie en documentatie van dit onderzoek, zijn ontworpen om ervoor te zorgen dat de onderzoekers zich houden aan de principes van goede klinische praktijken en de ethische principes vastgelegd in de huidige herziening van de Verklaring van Helsinki.

Delegatie van verantwoordelijkheden van de onderzoeker De onderzoeker zal ervoor zorgen dat alle personen die assisteren bij het onderzoek adequaat worden geïnformeerd over het protocol, eventuele wijzigingen aan het protocol, de onderzoeksbehandelingen en hun taken en functies in verband met het onderzoek. De onderzoeker houdt een lijst bij van subonderzoekers en andere voldoende gekwalificeerde personen aan wie hij of zij belangrijke onderzoeksgerelateerde taken heeft gedelegeerd.

Patiëntinformatie en geïnformeerde toestemming Alvorens tot de klinische studie te worden toegelaten, moet de patiënt toestemming geven voor deelname nadat de aard, reikwijdte en mogelijke gevolgen van de klinische studie zijn uitgelegd in een voor haar begrijpelijke vorm [formulier 01]. Een geïnformeerd toestemmingsdocument, in het Arabisch, bevat alle lokaal vereiste elementen en specificeert wie de patiënt heeft geïnformeerd [formulier 02]. Na het lezen van het toestemmingsdocument moet de patiënt schriftelijk toestemming geven. De toestemming van de patiënt moet op het moment van toestemming worden bevestigd door de persoonlijk gedateerde handtekening van de patiënt en door de persoonlijk gedateerde handtekening van de persoon die de gesprekken over geïnformeerde toestemming voert.

Als de patiënt niet kan lezen, moet de mondelinge presentatie en uitleg van het schriftelijke toestemmingsformulier en de aan patiënten te verstrekken informatie plaatsvinden in aanwezigheid van een onpartijdige getuige. Toestemming moet op het moment van toestemming mondeling worden bevestigd en door de persoonlijk gedateerde handtekening van de patiënt of door een plaatselijk wettelijk erkend alternatief (bijv. de duimafdruk of het merkteken van de patiënt). De getuige en de persoon die de besprekingen voor geïnformeerde toestemming leidt, moeten het toestemmingsdocument ook ondertekenen en persoonlijk dateren.

Het originele ondertekende toestemmingsdocument wordt bewaard door de onderzoeker. De onderzoeker zal geen maatregelen nemen die specifiek vereist zijn voor de klinische studie totdat er geldige toestemming is verkregen.

Vertrouwelijkheid:

Alleen het patiëntnummer en de initialen van de patiënt worden opgenomen in het CRF, en als de naam van de patiënt voorkomt op enig ander document (bijvoorbeeld een rapport van een patholoog), moet deze door de onderzoekers vertrouwelijk worden gehouden. De onderzoeker houdt een persoonlijke patiëntidentificatielijst bij (patiëntnummers met de bijbehorende patiëntnamen) om de identificatie van dossiers mogelijk te maken.

Protocolgoedkeuring:

Voor aanvang van de studie en in overeenstemming met de gevolgde lokale regelgeving, zullen het protocol en alle bijbehorende documenten ter goedkeuring voor ethiek en onderzoek worden verklaard door de Council of OB/GYN Department, Ain Shams University. Bovendien zal de goedkeuring van het studieprotocol worden verleend door de Ethics Research Committee (ERC), Faculteit der Geneeskunde, Ain Shams University (ASU), met presentatie van de bijsluiter van de patiënt, het toestemmingsformulier en het gegevensformulier (CRF).

Discussie. Samenvatting en conclusie.