Administração de fase lútea versus fase folicular de citrato de clomifeno na SOP, um estudo controlado randomizado

OBJETIVO DO TRABALHO O estudo irá comparar a administração na fase lútea (precoce) de citrato de clomifeno com a administração convencional (tardia) da mesma droga na fase folicular quanto à resposta ovariana na SOP.

Questão de pesquisa Qual é a diferença entre a administração de citrato de clomifeno na fase lútea e na fase folicular para indução da ovulação em mulheres com SOP? Hipótese de Pesquisa A administração na fase lútea do protocolo de citrato de clomifeno apresenta melhores resultados do que a administração convencional de citrato de clomifeno na fase folicular em relação à resposta ovariana na SOP.

Assuntos e métodos

Design de estudo:

Este ensaio clínico prospectivo randomizado e controlado será conduzido em um ambulatório de infertilidade no Ain Shams Maternity Hospital.

Cálculo do tamanho da amostra:

O tamanho amostral necessário foi estimado usando o software G*Power© (Institut für Experimentelle Psychologie, Heinrich Heine Universität, Düsseldorf, Alemanha) versão 3.1.7.

As medidas de resultados primários são o número total de folículos, número de folículos > 14 mm de diâmetro, número de folículos > 18 mm de diâmetro.

A medida de desfecho secundário é a espessura endometrial. Um estudo anterior relatou que a média (±DP) do número total de folículos foi de 5,1 (±0,41) folículos para o protocolo CC precoce em comparação com 2,8 (±3,1) folículos para o protocolo CC tardio (Badawy et al., 2009). O mesmo estudo de Badawy et al (2009) relatou que o número médio (±DP) de folículos > 14 mm de diâmetro foi de 3,0 (±0,28) folículos e 1,5 (±0,18) folículos nos protocolos CC precoce e tardio, respectivamente. O número médio (±DP) de folículos > 18 mm de diâmetro foi de 2,1 (±0,15) folículos e 1,3 (±0,32) folículos nos protocolos CC precoce e tardio, respectivamente. Em relação à espessura endometrial na administração de hCG, a espessura média (±DP) foi de 9,1 (±0,23) mm versus 8,2 (±0,6) mm para os protocolos CC precoce e CC tardio, respectivamente.

Segundo Badawy et al. (2009), as diferenças relatadas entre os dois protocolos em relação ao número total de folículos, número de folículos > 14 mm de diâmetro, número de folículos > 18 mm de diâmetro e espessura endometrial são traduzidas em grandes tamanhos de efeito (Cohen's d) de d = 6,3, d = 6,4, d = 3,2 e d = 1,98, respectivamente. O tamanho do efeito (d) é calculado da seguinte forma: d= ((x1-x2))/sp, onde (x1 - x2) é a diferença entre as médias dos dois protocolos e sp é o desvio padrão combinado.

Consequentemente, estima-se que uma amostra de 45 pacientes por grupo alcançaria um poder de 80% (erro tipo II = 0,2) para detectar um tamanho de efeito médio a grande de d = 0,6 em relação às medidas de desfecho primário. Este tamanho de efeito é selecionado, pois pode ser considerado uma diferença clinicamente relevante a ser buscada. A estatística de teste usada é o teste t bilateral e a significância é direcionada ao nível de confiança de 95% (erro tipo I = 0,05).

Método de randomização A randomização da amostra foi feita usando (Random Allocation Software, Versão 1.0) (Tabela 1.) Métodos estatísticos A análise estatística será feita em um computador pessoal usando o IBM© SPSS© Statistics versão 21 (IBM© Corp., Armonk, NY , EUA).

Os dados serão coletados, tabulados e depois analisados ​​usando testes estatísticos apropriados. O teste D'Agostino-Pearson será utilizado para testar a normalidade da distribuição dos dados numéricos. Dados numéricos serão apresentados como média e desvio padrão (se normalmente distribuídos) ou como mediana e intervalo interquartílico (se assimétrico). Os dados categóricos serão apresentados como número e porcentagem ou como proporção.

O teste t de Student será usado para comparar dados numéricos normalmente distribuídos. Para dados assimétricos, o teste Mann-Whitney U será usado. O teste qui-quadrado ou (teste exato de Fisher, quando apropriado) será utilizado para comparar dados categóricos. P < 0,05 será considerado estatisticamente significativo. Critérios de inclusão Mulheres de 20 a 40 anos.

Pacientes com diagnóstico de SOP com base nos critérios ESHRE/ASRM (Rotterdam) de 2003: incluir dois dos seguintes, além da exclusão de distúrbios relacionados:

Oligo/anovulação Hiperandrogenismo e/ou hiperandrogenemia Ovários policísticos por U/S, ou seja, pelo menos um ovário mostrando 1 a 12 folículos a mais (2 a 9 mm de diâmetro) ou volume ovariano > 10 mm.

Critérios de Exclusão Idade < 20 ou > 40. Principais patologias pélvicas. Massas ovarianas. Infertilidade devido a outras causas além de fatores ovarianos, por exemplo, Bloqueio tubário bilateral Anomalia congênita do útero Fator masculino de infertilidade Doença hepática Outras endocrinopatias, por ex. hiperprolactinemia, hiperplasia adrenal congênita lipoide (LCAH), hipotireoidismo, hipertireoidismo e doença de Cushing.

Coleta de Dados e Cronograma

Dados de inclusão (recrutamento): Após a admissão no estudo, o formulário de registro de caso (CRF 1) será preenchido, incluindo informações demográficas, como idade da paciente, paridade, histórico médico e cirúrgico e indicação da cirurgia. O consentimento será obtido de todos os pacientes após uma explicação detalhada do estudo.

O teste de gravidez será feito medindo a gonadotrofina coriônica humana sérica para excluir a gravidez.

Investigações básicas serão feitas, uma vez, antes de iniciar o teste, incluindo, hormônio folículo estimulante sérico, hormônio luteinizante sérico, prolactina sérica, estradiol sérico.

Os indivíduos serão solicitados a entrar em contato com os investigadores e se apresentar para serem atribuídos a um dos dois protocolos de administração do CC de acordo com o plano de randomização gerado por computador. Cada paciente terá uma Ficha de Registro de Caso (CRF II) na qual os dados serão registrados.

Os sujeitos serão divididos em dois grupos:

Grupo 1 (grupo de estudo): incluirá 45 pacientes nas quais serão administrados 100 mg de CC diariamente por cinco dias, começando no dia seguinte após terminar MPA (acetato de medroxiprogesterona) comprimido de 10 mg por cinco dias, por um ciclo menstrual, depois uma lavagem período para outro ciclo menstrual, então o plano de tratamento em grupo é alterado para administração de 100 mg de CC diariamente por cinco dias, começando no dia 2 do ciclo induzido por MPA para outro ciclo menstrual.

Grupo 2 (grupo controle): incluirá 45 pacientes às quais serão administrados 100 mg de CC diariamente por cinco dias, começando no dia 2 do ciclo induzido por MPA, por um ciclo menstrual, depois um período de wash out para outro ciclo menstrual, então o plano de tratamento em grupo é alterado para administração de 100 mg de CC diariamente por cinco dias, começando no dia seguinte após terminar o comprimido de MPA (acetato de medroxiprogesterona) 10 mg por cinco dias para outro ciclo menstrual.

Fig. 2: Projeto de estudo cruzado No dia 14 do ciclo, as pacientes em ambos os grupos de estudo serão monitoradas por ultrassom transvaginal para o volume folicular médio (foliculometria) e espessura endometrial.

Resultados:

Os resultados serão tabulados e analisados ​​estatisticamente de acordo com as diretrizes do Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).

Aspectos Éticos e Legais Boas Práticas Clínicas (BPC) Os procedimentos estabelecidos neste protocolo de estudo, relativos à condução, avaliação e documentação deste estudo, são projetados para garantir que os investigadores cumpram os princípios de boas práticas clínicas e os princípios éticos estabelecido na revisão atual da Declaração de Helsinque.

Delegação de responsabilidades do investigador O investigador garantirá que todas as pessoas que auxiliam no estudo sejam adequadamente informadas sobre o protocolo, quaisquer alterações ao protocolo, os tratamentos do estudo e seus deveres e funções relacionados ao estudo. O investigador manterá uma lista de subinvestigadores e outras pessoas adequadamente qualificadas a quem delegou funções importantes relacionadas ao estudo.

Informações do paciente e consentimento informado Antes de ser admitido no estudo clínico, o paciente deve consentir em participar após a natureza, escopo e possíveis consequências do estudo clínico terem sido explicados de forma compreensível para ela [Formulário 01]. Um documento de consentimento informado, em língua árabe, contém todos os elementos exigidos localmente e especifica quem informou o paciente [Formulário 02]. Depois de ler o documento de consentimento informado, o paciente deve dar o consentimento por escrito. O consentimento do paciente deve ser confirmado no momento do consentimento pela assinatura pessoalmente datada do paciente e pela assinatura pessoalmente datada da pessoa que conduz as discussões de consentimento informado.

Se o paciente for incapaz de ler, a apresentação oral e a explicação do formulário de consentimento informado por escrito e das informações a serem fornecidas aos pacientes devem ocorrer na presença de uma testemunha imparcial. O consentimento deve ser confirmado no momento do consentimento verbalmente e pela assinatura datada pessoalmente do paciente ou por uma alternativa local legalmente reconhecida (por exemplo, impressão digital ou marca do paciente). A testemunha e a pessoa que conduz as discussões de consentimento informado também devem assinar e datar pessoalmente o documento de consentimento.

O documento de consentimento original assinado será retido pelo investigador. O investigador não realizará nenhuma medida especificamente necessária apenas para o estudo clínico até que um consentimento válido seja obtido.

Confidencialidade:

Apenas o número do paciente e as iniciais do paciente serão registrados no CRF, e se o nome do paciente aparecer em qualquer outro documento (por exemplo, relatório do patologista), ele deve ser mantido em sigilo pelos investigadores. O investigador manterá uma lista pessoal de identificação de pacientes (números de pacientes com os nomes dos pacientes correspondentes) para permitir a identificação dos registros.

Aprovação do protocolo:

Antes do início do estudo e de acordo com a regulamentação local seguida, o protocolo e todos os documentos correspondentes serão declarados para aprovação de Ética e Pesquisa pelo Conselho do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Universidade Ain Shams. Além disso, a aprovação do protocolo do estudo será concedida pelo Comitê de Ética em Pesquisa (ERC) da Faculdade de Medicina da Ain Shams University (ASU), com apresentação do folheto informativo do paciente, formulário de consentimento e formulário de dados de registro de caso (CRF).

Discussão. Resumo e conclusão.