Fase luteale rispetto alla somministrazione della fase follicolare del citrato di clomifene nella PCOS, uno studio controllato randomizzato

SCOPO DEL LAVORO Lo studio confronterà la somministrazione in fase luteinica (precoce) di clomifene citrato con la somministrazione convenzionale (tardiva) dello stesso farmaco in fase follicolare per quanto riguarda la risposta ovarica nella PCOS.

Domanda di ricerca Qual è la differenza tra la somministrazione di clomifene citrato nella fase luteale e nella fase follicolare per l'induzione dell'ovulazione nelle donne con PCOS? Ipotesi di ricerca La somministrazione in fase luteale del protocollo di clomifene citrato dà risultati migliori rispetto alla somministrazione convenzionale di clomifene citrato in fase follicolare per quanto riguarda la risposta ovarica nella PCOS.

Materie e metodi

Disegno dello studio:

Questo studio clinico prospettico randomizzato controllato sarà condotto nella clinica ambulatoriale per l'infertilità presso l'Ain Shams Maternity Hospital.

Calcolo della dimensione del campione:

La dimensione del campione richiesta è stata stimata utilizzando il software G*Power© (Institut für Experimentelle Psychologie, Heinrich Heine Universität, Düsseldorf, Germania) versione 3.1.7.

Le misure di esito primarie sono il numero totale di follicoli, numero di follicoli > 14 mm di diametro, numero di follicoli > 18 mm di diametro.

La misura dell'esito secondario è lo spessore endometriale. Uno studio precedente riportava che il numero totale medio (±DS) di follicoli era di 5,1 (±0,41) follicoli per il protocollo CC precoce rispetto a 2,8 (±3,1) follicoli per il protocollo CC tardivo (Badawy et al., 2009). Lo stesso studio di Badawy et al (2009) ha riportato che il numero medio (± DS) di follicoli > 14 mm di diametro era di 3,0 (± 0,28) follicoli e 1,5 (± 0,18) follicoli nei protocolli CC iniziale e CC tardivo, rispettivamente. Il numero medio (± DS) di follicoli > 18 mm di diametro è stato riportato rispettivamente di 2,1 (± 0,15) follicoli e 1,3 (± 0,32) follicoli nei protocolli CC iniziale e CC tardivo. Per quanto riguarda lo spessore endometriale alla somministrazione di hCG, lo spessore medio (± DS) era di 9,1 (± 0,23) mm rispetto a 8,2 (± 0,6) mm rispettivamente per i protocolli CC precoce e CC tardivo.

Secondo Badawy et al. (2009), le differenze riportate tra i due protocolli per quanto riguarda il numero totale di follicoli, il numero di follicoli > 14 mm di diametro, il numero di follicoli > 18 mm di diametro e lo spessore endometriale si traducono in enormi dimensioni dell'effetto (Cohen's d) di d = 6,3, d = 6,4, d = 3,2 e d = 1,98, rispettivamente. La dimensione dell'effetto (d) è calcolata come segue: d= ((x1-x2))/sp, dove (x1 - x2) è la differenza tra le medie dei due protocolli e sp è la deviazione standard aggregata.

Di conseguenza, si stima che un campione di 45 pazienti per gruppo raggiungerebbe una potenza dell'80% (errore di tipo II = 0,2) per rilevare una dimensione dell'effetto medio-grande di d = 0,6 per quanto riguarda le misure di esito primario. Questa dimensione dell'effetto è selezionata in quanto può essere considerata una differenza clinicamente rilevante da ricercare. La statistica del test utilizzata è il test t a due code e la significatività è mirata al livello di confidenza del 95% (errore di tipo I = 0,05).

Metodo di randomizzazione La randomizzazione del campione è stata effettuata utilizzando (Random Allocation Software, Version 1.0) (Tabella 1.) Metodi statistici L'analisi statistica sarà eseguita su un personal computer utilizzando IBM© SPSS© Statistics versione 21 (IBM© Corp., Armonk, NY , STATI UNITI D'AMERICA).

I dati verranno raccolti, tabulati e poi analizzati mediante opportuni test statistici. Il test D'Agostino-Pearson sarà utilizzato per testare la normalità della distribuzione dei dati numerici. I dati numerici saranno presentati come media e deviazione standard (se distribuiti normalmente) o come mediana e intervallo interquartile (se asimmetrico). I dati categorici saranno presentati come numero e percentuale o come rapporto.

Il test t di Student verrà utilizzato per confrontare dati numerici distribuiti normalmente. Per i dati distorti, verrà utilizzato il test U di Mann-Whitney. Il test del chi quadrato o (test esatto di Fisher, quando appropriato) verrà utilizzato per confrontare i dati categorici P <0,05 sarà considerato statisticamente significativo. Criteri di inclusione Donne di età compresa tra 20 e 40 anni.

Pazienti con diagnosi di PCOS basata sui criteri ESHRE/ASRM (Rotterdam) del 2003: includere due dei seguenti, oltre all'esclusione dei disturbi correlati:

Oligo/anovulazione Iperandrogenismo e/o iperandrogenemia Ovaie policistiche per U/S, cioè almeno un ovaio che mostra 1-12 follicoli in più (2-9 mm di diametro) o volume ovarico > 10 mm.

Criteri di esclusione Età < 20 o > 40. Patologia pelvica maggiore. Masse ovariche. Infertilità dovuta a cause diverse da fattori ovarici, ad es. Blocco tubarico bilaterale Anomalia congenita dell'utero Fattore maschile di infertilità Malattia epatica Altre endocrinopatie, ad es. iperprolattinemia, iperplasia surrenale congenita lipoide (LCAH), ipotiroidismo, ipertiroidismo e malattia di Cushing.

Raccolta dati e programmazione

Dati di iscrizione (reclutamento): dopo l'ammissione allo studio, verrà compilato il modulo di registrazione del caso (CRF 1), comprese le informazioni demografiche, che comportano l'età del paziente, la parità, le storie mediche e chirurgiche e le indicazioni per l'intervento chirurgico. Il consenso sarà preso da ogni paziente dopo una dettagliata spiegazione dello studio.

Il test di gravidanza verrà eseguito misurando la gonadotropina corionica umana sierica per escludere la gravidanza.

Le indagini di base verranno eseguite, una volta, prima di iniziare la sperimentazione, tra cui: ormone follicolo-stimolante nel siero, ormone luteinizzante nel siero, prolattina nel siero, estradiolo nel siero.

Ai soggetti verrà chiesto di contattare gli investigatori e di presentarsi per essere assegnati a uno dei due protocolli dell'amministrazione CC secondo il piano di randomizzazione generato dal computer. Ogni paziente avrà un Case Record Form (CRF II) in cui verranno registrati i dati.

I soggetti saranno divisi in due gruppi:

Gruppo 1 (gruppo di studio): includerà 45 pazienti a cui verranno somministrati 100 mg di CC ogni giorno per cinque giorni a partire dal giorno successivo dopo aver terminato MPA (medrossiprogesterone acetato) compressa da 10 mg per cinque giorni, per un ciclo mestruale, quindi un lavaggio fuori periodo per un altro ciclo mestruale, quindi il piano di trattamento di gruppo viene spostato alla somministrazione di 100 mg di CC al giorno per cinque giorni a partire dal giorno 2 del ciclo indotto dall'MPA per un altro ciclo mestruale.

Gruppo 2 (gruppo di controllo): comprenderà 45 pazienti a cui verranno somministrati giornalmente 100 mg di CC per cinque giorni a partire dal giorno 2 del ciclo indotto dall'MPA, per un ciclo mestruale, quindi un periodo di wash-out per un altro ciclo mestruale, quindi il piano di trattamento di gruppo viene spostato alla somministrazione di 100 mg di CC al giorno per cinque giorni a partire dal giorno successivo dopo aver terminato la compressa da 10 mg di MPA (medrossiprogesterone acetato) per cinque giorni per un altro ciclo mestruale.

Fig. 2: Disegno dello studio crossover Il giorno 14 del ciclo, i pazienti in entrambi i gruppi di studio saranno monitorati mediante ecografia transvaginale per il volume follicolare medio (follicolometria) e lo spessore dell'endometrio.

Risultati:

I risultati saranno tabulati e analizzati statisticamente secondo le linee guida CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials).

Aspetti etici e legali Buona pratica clinica (GCP) Le procedure stabilite in questo protocollo di studio, relative alla conduzione, valutazione e documentazione di questo studio, sono progettate per garantire che i ricercatori si attengano ai principi della buona pratica clinica e ai principi etici stabilite nell'attuale revisione della Dichiarazione di Helsinki.

Delega delle responsabilità dello sperimentatore Lo sperimentatore assicurerà che tutte le persone che assistono allo studio siano adeguatamente informate sul protocollo, su eventuali modifiche al protocollo, sui trattamenti dello studio e sui loro doveri e funzioni relativi allo studio. L'investigatore manterrà un elenco di sub-investigatori e altra persona adeguatamente qualificata a cui ha delegato compiti significativi relativi al processo.

Informazioni sul paziente e consenso informato Prima di essere ammesso allo studio clinico, il paziente deve acconsentire a partecipare dopo che la natura, l'ambito e le possibili conseguenze dello studio clinico sono state spiegate in una forma a lei comprensibile [Modulo 01]. Un documento di consenso informato, in lingua araba, contiene tutti gli elementi richiesti a livello locale e specifica chi ha informato il paziente [Modulo 02]. Dopo aver letto il documento di consenso informato, il paziente deve dare il consenso per iscritto. Il consenso del paziente deve essere confermato al momento del consenso dalla firma personale datata del paziente e dalla firma personale datata della persona che conduce le discussioni sul consenso informato.

Se il paziente non è in grado di leggere, la presentazione orale e la spiegazione del modulo di consenso informato scritto e delle informazioni da fornire ai pazienti deve avvenire alla presenza di un testimone imparziale. Il consenso deve essere confermato al momento del consenso oralmente e dalla firma personale datata del paziente o da un'alternativa locale legalmente riconosciuta (ad esempio, l'impronta digitale o il marchio del paziente). Il testimone e la persona che conduce le discussioni sul consenso informato devono anche firmare e datare personalmente il documento di consenso.

Il documento di consenso originale firmato sarà conservato dallo sperimentatore. Lo sperimentatore non intraprenderà alcuna misura specificamente richiesta solo per lo studio clinico fino a quando non avrà ottenuto un consenso valido.

Riservatezza:

Solo il numero del paziente e le iniziali del paziente saranno registrati nella CRF e se il nome del paziente appare su qualsiasi altro documento (ad esempio, referto del patologo), deve essere tenuto riservato dagli investigatori. Lo sperimentatore manterrà un elenco personale di identificazione dei pazienti (numeri dei pazienti con i corrispondenti nomi dei pazienti) per consentire l'identificazione dei record.

Approvazione del protocollo:

Prima dell'inizio dello studio e in conformità con il regolamento locale seguito, il protocollo e tutti i documenti corrispondenti saranno dichiarati per l'approvazione etica e di ricerca dal Consiglio del Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, Università di Ain Shams. Inoltre, l'approvazione del protocollo di studio sarà concessa dall'Ethics Research Committee (ERC), Faculty of Medicine, Ain Shams University (ASU), con la presentazione del foglietto illustrativo del paziente, del modulo di consenso e del modulo di registrazione dei dati (CRF).

Discussione. Sommario e conclusione.