Verabreichung von Clomifencitrat in der Lutealphase im Vergleich zur Follikelphase bei PCOS, eine randomisierte kontrollierte Studie

ZIEL DER ARBEIT Die Studie wird die (frühe) Verabreichung von Clomifencitrat in der Lutealphase mit der konventionellen (späten) Verabreichung des gleichen Medikaments in der Follikelphase im Hinblick auf die Reaktion der Eierstöcke bei PCOS vergleichen.

Forschungsfrage Was ist der Unterschied zwischen der Gabe von Clomifencitrat in der Lutealphase und der Follikelphase zur Ovulationsinduktion bei Frauen mit PCOS? Forschungshypothese Protokoll zur Verabreichung von Clomifencitrat in der Lutealphase liefert bessere Ergebnisse als die herkömmliche Verabreichung von Clomifencitrat in der Follikelphase in Bezug auf die Reaktion der Eierstöcke bei PCOS.

Fächer und Methoden

Studiendesign:

Diese prospektive, randomisierte, kontrollierte klinische Crossover-Studie wird in der Ambulanz für Unfruchtbarkeit im Ain Shams Maternity Hospital durchgeführt.

Berechnung der Stichprobengröße:

Die erforderliche Stichprobengröße wurde mit der G*Power©-Software (Institut für Experimentelle Psychologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, Deutschland) Version 3.1.7 geschätzt.

Die primären Endpunkte sind die Gesamtzahl der Follikel, die Anzahl der Follikel > 14 mm im Durchmesser, die Anzahl der Follikel > 18 mm im Durchmesser.

Das sekundäre Ergebnismaß ist die Dicke des Endometriums. Eine frühere Studie berichtete, dass die mittlere (± SD) Gesamtzahl der Follikel 5,1 (± 0,41) Follikel für das frühe CC-Protokoll betrug, verglichen mit 2,8 (± 3,1) Follikeln für das späte CC-Protokoll (Badawy et al., 2009). Die gleiche Studie von Badawy et al. (2009) berichtete, dass die mittlere (±SD) Anzahl von Follikeln > 14 mm im Durchmesser 3,0 (±0,28) Follikel und 1,5 (±0,18) Follikel im frühen CC- bzw. späten CC-Protokoll betrug. Die mittlere (±SD) Anzahl der Follikel mit einem Durchmesser von > 18 mm wurde mit 2,1 (±0,15) Follikeln und 1,3 (±0,32) Follikeln im frühen CC- bzw. späten CC-Protokoll angegeben. Bezüglich der Endometriumdicke bei hCG-Verabreichung betrug die mittlere (±SD) Dicke 9,1 (±0,23) mm gegenüber 8,2 (±0,6) mm für das frühe CC- bzw. das späte CC-Protokoll.

Nach Badawy et al. (2009) werden die berichteten Unterschiede zwischen den beiden Protokollen in Bezug auf die Gesamtzahl der Follikel, die Anzahl der Follikel > 14 mm im Durchmesser, die Anzahl der Follikel > 18 mm im Durchmesser und die Dicke des Endometriums in enorme Effektstärken übersetzt (Cohen's d) von d = 6,3, d = 6,4, d = 3,2 bzw. d = 1,98. Die Effektgröße (d) wird wie folgt berechnet: d = ((x1-x2))/sp, wobei (x1 - x2) die Differenz zwischen den Mittelwerten der beiden Protokolle und sp die gepoolte Standardabweichung ist.

Folglich wird geschätzt, dass eine Stichprobe von 45 Patienten pro Gruppe eine Trennschärfe von 80 % (Typ-II-Fehler = 0,2) erreichen würde, um eine mittlere bis große Effektgröße von d = 0,6 in Bezug auf die primären Endpunkte zu erkennen. Diese Effektstärke wird ausgewählt, da sie als zu suchender klinisch relevanter Unterschied angesehen werden kann. Die verwendete Teststatistik ist der zweiseitige t-Test, und die Signifikanz wird auf das Konfidenzniveau von 95 % (Fehler 1. Art = 0,05) abgezielt.

Randomisierungsmethode Die Stichproben-Randomisierung wurde unter Verwendung von (Random Allocation Software, Version 1.0) durchgeführt (Tabelle 1). Statistische Methoden Die statistische Analyse wird auf einem Personal Computer unter Verwendung von IBM© SPSS© Statistics Version 21 (IBM© Corp., Armonk, NY , USA).

Die Daten werden gesammelt, tabelliert und dann unter Verwendung geeigneter statistischer Tests analysiert. Der D'Agostino-Pearson-Test wird verwendet, um die Normalität der numerischen Datenverteilung zu testen. Numerische Daten werden als Mittelwert und Standardabweichung (bei Normalverteilung) oder als Median und Interquartilbereich (bei Schiefe) dargestellt. Kategoriale Daten werden als Zahl und Prozentsatz oder als Verhältnis dargestellt.

Der Student-t-Test wird verwendet, um normalverteilte numerische Daten zu vergleichen. Für verzerrte Daten wird der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Der Chi-Quadrat-Test oder (gegebenenfalls der exakte Test nach Fisher) wird verwendet, um kategoriale Daten zu vergleichen. P < 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Einschlusskriterien Frauen im Alter von 20-40 Jahren.

Patienten mit PCOS-Diagnose basierend auf den ESHRE/ASRM-Kriterien von 2003 (Rotterdam): zwei der folgenden einzubeziehen, zusätzlich zum Ausschluss verwandter Erkrankungen:

Oligo / Anovulation Hyperandrogenismus und/oder Hyperandrogenämie Polyzystische Eierstöcke durch U/S, d. h. mindestens ein Eierstock mit entweder 1–12 weiteren Follikeln (2–9 mm Durchmesser) oder einem Eierstockvolumen > 10 mm.

Ausschlusskriterien Alter < 20 oder > 40. Große Beckenpathologie. Eierstock Massen. Unfruchtbarkeit aufgrund anderer Ursachen als ovarieller Faktoren, z. Bilateraler Tubenblock Angeborene Anomalie des Uterus Männlicher Faktor der Unfruchtbarkeit Lebererkrankung Andere Endokrinopathien, z. Hyperprolaktinämie, angeborene Lipoid-Nebennierenhyperplasie (LCAH), Hypothyreose, Hyperthyreose und Cushing-Krankheit.

Datenerhebung und Zeitplan

Einschreibungsdaten (Rekrutierung): Nach der Aufnahme in die Studie wird das Fallaufzeichnungsformular (CRF 1) ausgefüllt, einschließlich demografischer Informationen, darunter das Alter des Patienten, Parität, medizinische und chirurgische Vorgeschichte und Indikationen für die Operation. Die Einwilligung wird von jedem Patienten nach ausführlicher Aufklärung der Studie eingeholt.

Der Schwangerschaftstest wird durchgeführt, indem das humane Choriongonadotropin im Serum gemessen wird, um eine Schwangerschaft auszuschließen.

Grundlegende Untersuchungen werden einmalig vor Beginn der Studie durchgeführt, einschließlich Follikel-stimulierendes Hormon im Serum, luteinisierendes Hormon im Serum, Prolaktin im Serum, Estradiol im Serum.

Die Probanden werden gebeten, sich mit den Ermittlern in Verbindung zu setzen und sich vorzustellen, um gemäß dem computergenerierten Randomisierungsplan einem der beiden Protokolle der CC-Verwaltung zugewiesen zu werden. Jeder Patient erhält ein Fallaufzeichnungsformular (CRF II), in dem die Daten aufgezeichnet werden.

Die Themen werden in zwei Gruppen eingeteilt:

Gruppe 1 (Studiengruppe): umfasst 45 Patienten, denen 100 mg CC täglich für fünf Tage verabreicht werden, beginnend am nächsten Tag nach Beendigung der MPA (Medroxyprogesteronacetat) 10 mg Tablette für fünf Tage, für einen Menstruationszyklus, dann eine Wäsche Auszeit für einen weiteren Menstruationszyklus, dann wird der Gruppenbehandlungsplan auf die Verabreichung von 100 mg CC täglich für fünf Tage verschoben, beginnend am Tag 2 des durch MPA induzierten Zyklus für einen weiteren Menstruationszyklus.

Gruppe 2 (Kontrollgruppe): umfasst 45 Patienten, denen 100 mg CC täglich für fünf Tage verabreicht werden, beginnend am Tag 2 des durch MPA induzierten Zyklus, für einen Menstruationszyklus, dann eine Auswaschphase für einen weiteren Menstruationszyklus, dann wird der Gruppenbehandlungsplan auf die Verabreichung von 100 mg CC täglich für fünf Tage verschoben, beginnend am nächsten Tag nach Beendigung der MPA (Medroxyprogesteronacetat) 10 mg Tablette für fünf Tage für einen weiteren Menstruationszyklus.

Abb. 2: Crossover-Studiendesign An Tag 14 des Zyklus werden Patientinnen in beiden Studiengruppen durch transvaginalen Ultraschall auf das mittlere Follikelvolumen (Follikulometrie) und Endometriumdicke überwacht.

Ergebnisse:

Die Ergebnisse werden tabellarisch dargestellt und gemäß den Richtlinien der Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) statistisch analysiert.

Ethische und rechtliche Aspekte Gute klinische Praxis (GCP) Die in diesem Studienprotokoll festgelegten Verfahren zur Durchführung, Auswertung und Dokumentation dieser Studie sollen sicherstellen, dass die Prüfer die Grundsätze der guten klinischen Praxis und die ethischen Grundsätze einhalten in der aktuellen Überarbeitung der Deklaration von Helsinki festgelegt.

Delegation der Verantwortlichkeiten des Prüfers Der Prüfer stellt sicher, dass alle Personen, die an der Studie mitarbeiten, angemessen über das Protokoll, alle Änderungen des Protokolls, die Studienbehandlungen und ihre studienbezogenen Pflichten und Funktionen informiert sind. Der Prüfarzt führt eine Liste von Unterprüfärzten und anderen entsprechend qualifizierten Personen, an die er oder sie wesentliche prüfungsbezogene Pflichten delegiert hat.

Patientenaufklärung und Einwilligungserklärung Vor der Zulassung zur klinischen Studie muss die Patientin nach Aufklärung über Art, Umfang und mögliche Folgen der klinischen Studie in für sie verständlicher Form in die Teilnahme einwilligen [Formular 01]. Eine Einverständniserklärung in arabischer Sprache enthält alle lokal erforderlichen Elemente und gibt an, wer den Patienten informiert hat [Formular 02]. Nach dem Lesen der Einverständniserklärung muss der Patient schriftlich zustimmen. Die Einwilligung des Patienten muss zum Zeitpunkt der Einwilligung durch die eigenhändige Unterschrift des Patienten und durch die eigenhändige Unterschrift der Person, die das Aufklärungsgespräch führt, bestätigt werden.

Wenn der Patient nicht lesen kann, müssen die mündliche Präsentation und Erläuterung der schriftlichen Einverständniserklärung und der Informationen, die den Patienten zur Verfügung gestellt werden sollen, in Anwesenheit eines unparteiischen Zeugen erfolgen. Die Einwilligung muss zum Zeitpunkt der Einwilligung mündlich und durch die eigenhändig datierte Unterschrift des Patienten oder durch eine lokal gesetzlich anerkannte Alternative (z. B. Daumenabdruck oder Markierung des Patienten) bestätigt werden. Der Zeuge und die Person, die die Aufklärungsgespräche führt, müssen das Einwilligungsdokument ebenfalls unterzeichnen und persönlich datieren.

Das Original der unterschriebenen Einverständniserklärung wird vom Prüfarzt aufbewahrt. Der Prüfer wird keine Maßnahmen ergreifen, die speziell nur für die klinische Studie erforderlich sind, bis eine gültige Zustimmung vorliegt.

Vertraulichkeit:

Nur die Patientennummer und die Initialen des Patienten werden im CRF aufgezeichnet, und wenn der Name des Patienten auf einem anderen Dokument (z. B. einem Pathologenbericht) erscheint, muss er von den Ermittlern vertraulich behandelt werden. Der Prüfer führt eine persönliche Patientenidentifikationsliste (Patientennummern mit den entsprechenden Patientennamen), um die Identifizierung von Aufzeichnungen zu ermöglichen.

Protokollgenehmigung:

Vor Beginn der Studie und in Übereinstimmung mit den befolgten lokalen Vorschriften werden das Protokoll und alle entsprechenden Dokumente vom Council of OB/GYN Department, Ain Shams University, zur ethischen und wissenschaftlichen Genehmigung erklärt. Darüber hinaus wird die Genehmigung des Studienprotokolls durch das Ethics Research Committee (ERC), Faculty of Medicine, Ain Shams University (ASU), mit Vorlage der Patienteninformationsbroschüre, der Einverständniserklärung und des Case Record Data Form (CRF) erteilt.

Diskussion. Zusammenfassung und Schlussfolgerung.