Faza lutealna a podawanie fazy folikularnej cytrynianu klomifenu w PCOS, randomizowana, kontrolowana próba

CEL PRACY Celem pracy będzie porównanie fazy lutealnej (wczesnej) podawania cytrynianu klomifenu z konwencjonalnym (późnym) podawaniem tego samego leku w fazie folikularnej pod kątem odpowiedzi jajników w PCOS.

Pytanie badawcze Jaka jest różnica między podawaniem cytrynianu klomifenu w fazie lutealnej i folikularnej w celu wywołania owulacji u kobiet z PCOS? Hipoteza badawcza Protokół podawania cytrynianu klomifenu w fazie lutealnej daje lepsze wyniki niż konwencjonalne podawanie cytrynianu klomifenu w fazie folikularnej w odniesieniu do odpowiedzi jajników w PCOS.

Tematy i metody

Projekt badania:

To prospektywne, krzyżowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne zostanie przeprowadzone w poradni leczenia niepłodności w szpitalu położniczym Ain Shams.

Obliczenie wielkości próbki:

Wymagana wielkość próby została oszacowana za pomocą oprogramowania G*Power© (Institut für Experimentelle Psychologie, Heinrich Heine Universität, Düsseldorf, Niemcy) w wersji 3.1.7.

Głównymi miarami wyniku są całkowita liczba pęcherzyków, liczba pęcherzyków o średnicy > 14 mm, liczba pęcherzyków o średnicy > 18 mm.

Drugorzędną miarą wyniku jest grubość endometrium. W poprzednim badaniu wykazano, że średnia (± SD) całkowita liczba pęcherzyków wynosiła 5,1 (± 0,41) pęcherzyków we wczesnym protokole CC w porównaniu z 2,8 (± 3,1) pęcherzyków w późnym protokole CC (Badawy i in., 2009). To samo badanie Badawy i wsp. (2009) wykazało, że średnia (± SD) liczba pęcherzyków o średnicy > 14 mm wynosiła odpowiednio 3,0 (±0,28) pęcherzyków i 1,5 (±0,18) pęcherzyków we wczesnym i późnym CC. Średnia (± SD) liczba pęcherzyków o średnicy > 18 mm wynosiła odpowiednio 2,1 (±0,15) pęcherzyków i 1,3 (±0,32) pęcherzyków w protokołach wczesnego CC i późnego CC. Jeśli chodzi o grubość endometrium po podaniu hCG, średnia (±SD) grubość wynosiła 9,1 (±0,23) mm w porównaniu z 8,2 (±0,6) mm odpowiednio dla protokołów wczesnego CC i późnego CC.

Według Badawego i in. (2009) odnotowane różnice między tymi dwoma protokołami pod względem całkowitej liczby pęcherzyków, liczby pęcherzyków o średnicy > 14 mm, liczby pęcherzyków o średnicy > 18 mm oraz grubości endometrium przekładają się na ogromne rozmiary efektu (Cohen d) z d = 6,3, d = 6,4, odpowiednio d = 3,2 i d = 1,98. Wielkość efektu (d) oblicza się w następujący sposób: d= ((x1-x2))/sp, gdzie (x1 - x2) jest różnicą między średnimi z dwóch protokołów, a sp jest połączonym odchyleniem standardowym.

W związku z tym szacuje się, że próbka 45 pacjentów na grupę osiągnęłaby moc 80% (błąd typu II = 0,2) do wykrycia średniej do dużej wielkości efektu d = 0,6 w odniesieniu do podstawowych miar wyniku. Ta wielkość efektu została wybrana, ponieważ można ją uznać za klinicznie istotną różnicę, której należy szukać. Stosowaną statystyką testową jest dwustronny test t, a istotność jest ukierunkowana na 95% poziom ufności (błąd I rodzaju = 0,05).

Metoda randomizacji Randomizację próbek przeprowadzono przy użyciu oprogramowania (Random Allocation Software, wersja 1.0) (Tabela 1.) Metody statystyczne Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona na komputerze osobistym przy użyciu oprogramowania IBM© SPSS© Statistics wersja 21 (IBM© Corp., Armonk, NY , USA).

Dane zostaną zebrane, zestawione w tabeli, a następnie przeanalizowane przy użyciu odpowiednich testów statystycznych. Test D'Agostino-Pearsona zostanie wykorzystany do sprawdzenia normalności rozkładu danych liczbowych. Dane liczbowe zostaną przedstawione jako średnia i odchylenie standardowe (w przypadku rozkładu normalnego) lub jako mediana i rozstęp międzykwartylowy (w przypadku rozkładu skośnego). Dane kategoryczne będą prezentowane liczbowo i procentowo lub jako stosunek.

Do porównania danych liczbowych o rozkładzie normalnym zostanie wykorzystany test t Studenta. W przypadku danych skośnych zostanie zastosowany test U Manna-Whitneya. Test chi-kwadrat lub (w stosownych przypadkach dokładny test Fishera) zostanie użyty do porównania danych kategorycznych. P < 0,05 zostanie uznane za statystycznie istotne. Kryteria włączenia Kobiety w wieku 20-40 lat.

Pacjentki z rozpoznaniem PCOS na podstawie kryteriów ESHRE/ASRM (Rotterdam) z 2003 r.: w celu uwzględnienia dwóch z poniższych kryteriów oprócz wykluczenia powiązanych zaburzeń:

Oligo / brak owulacji Hiperandrogenizm i/lub hiperandrogenemia Wielotorbielowate jajniki wg US/S tj. co najmniej jeden jajnik wykazujący 1-12 więcej pęcherzyków (o średnicy 2-9 mm) lub objętość jajnika > 10 mm.

Kryteria wykluczenia Wiek < 20 lub > 40 lat. Poważna patologia miednicy. Masy jajników. Niepłodność spowodowana przyczynami innymi niż czynniki jajnikowe, np. Obustronna blokada jajowodów Wrodzona wada macicy Męski czynnik niepłodności Choroby wątroby Inne endokrynopatie, m.in. hiperprolaktynemia, lipidowy wrodzony przerost nadnerczy (LCAH), niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy i choroba Cushinga.

Zbieranie danych i harmonogram

Dane rejestracyjne (rekrutacyjne): Po przyjęciu do badania zostanie wypełniona karta przypadku (CRF 1), zawierająca dane demograficzne, obejmujące wiek pacjentki, liczbę porodów, historię medyczną i chirurgiczną oraz wskazania do zabiegu. Zgoda będzie pobierana od każdego pacjenta po dokładnym wyjaśnieniu przebiegu badania.

Test ciążowy zostanie wykonany poprzez pomiar ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej w surowicy w celu wykluczenia ciąży.

Podstawowe badania zostaną wykonane jednorazowo przed rozpoczęciem badania, w tym hormon folikulotropowy w surowicy, hormon luteinizujący w surowicy, prolaktyna w surowicy, estradiol w surowicy.

Badani zostaną poproszeni o skontaktowanie się z badaczami i przedstawienie się w celu przydzielenia do jednego z dwóch protokołów administracji CC, zgodnie z wygenerowanym komputerowo planem randomizacji. Każdy pacjent będzie posiadał Kartę Rejestru Zachorowań (CRF II), w której będą zapisywane dane.

Przedmioty zostaną podzielone na dwie grupy:

Grupa 1 (grupa badawcza): obejmie 45 pacjentek, którym będzie podawane 100 mg CC codziennie przez pięć dni, począwszy od następnego dnia po zakończeniu MPA (octan medroksyprogesteronu) tabletka 10 mg przez pięć dni, na jeden cykl menstruacyjny, następnie płukanie poza okresem na kolejny cykl menstruacyjny, wówczas grupowy plan leczenia zostaje przesunięty na podawanie 100 mg CC dziennie przez pięć dni począwszy od 2 dnia cyklu indukowanego przez MPA na kolejny cykl menstruacyjny.

Grupa 2 (grupa kontrolna): będzie obejmowała 45 pacjentek, którym codziennie będzie podawane 100 mg CC przez pięć dni, począwszy od drugiego dnia cyklu indukowanego przez MPA, przez jeden cykl menstruacyjny, następnie okres wypłukiwania dla kolejnego cyklu menstruacyjnego, następnie grupowy plan leczenia zostaje przesunięty na podawanie 100 mg CC dziennie przez 5 dni począwszy od następnego dnia po zakończeniu MPA (octan medroksyprogesteronu) tabletka 10 mg przez 5 dni na kolejny cykl menstruacyjny.

Ryc. 2: Schemat badania krzyżowego W 14. dniu cyklu pacjentki w obu grupach badawczych będą monitorowane za pomocą ultrasonografii przezpochwowej pod kątem średniej objętości pęcherzyka (folikulometria) i grubości endometrium.

Wyniki:

Wyniki zostaną zestawione w tabelach i poddane analizie statystycznej zgodnie z wytycznymi Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).

Aspekty etyczne i prawne Dobra Praktyka Kliniczna (GCP) Procedury określone w niniejszym protokole badania, dotyczące prowadzenia, oceny i dokumentacji tego badania, mają na celu zapewnienie, że badacze przestrzegają zasad dobrej praktyki klinicznej i zasad etycznych określonych w aktualnej rewizji Deklaracji Helsińskiej.

Delegowanie odpowiedzialności badacza Badacz dopilnuje, aby wszystkie osoby pomagające w badaniu były odpowiednio poinformowane o protokole, wszelkich zmianach w protokole, badanym leczeniu oraz ich obowiązkach i funkcjach związanych z badaniem. Badacz będzie prowadził listę badaczy pomocniczych i innych odpowiednio wykwalifikowanych osób, którym powierzył istotne obowiązki związane z badaniem.

Informacje dla pacjenta i świadoma zgoda Przed przyjęciem do badania klinicznego pacjentka musi wyrazić zgodę na udział po wyjaśnieniu w zrozumiałej dla niej postaci, zakresie i możliwych konsekwencjach badania klinicznego [formularz 01]. Dokument świadomej zgody sporządzony w języku arabskim zawiera wszystkie wymagane lokalnie elementy i określa, kto poinformował pacjenta [formularz 02]. Po zapoznaniu się z dokumentem świadomej zgody pacjent musi wyrazić pisemną zgodę. Zgoda pacjenta musi być potwierdzona w momencie wyrażenia zgody własnoręcznym podpisem pacjenta oraz własnoręcznym podpisem osoby prowadzącej dyskusję na temat świadomej zgody.

Jeżeli pacjent nie potrafi czytać, ustne przedstawienie i wyjaśnienie pisemnego formularza świadomej zgody oraz informacji, które należy przekazać pacjentom, musi odbyć się w obecności bezstronnego świadka. Zgoda musi zostać potwierdzona ustnie i własnoręcznie opatrzonym datą podpisem pacjenta lub lokalnie uznaną prawnie alternatywą (np. odciskiem kciuka lub znakiem pacjenta). Świadek i osoba prowadząca rozmowy na temat świadomej zgody muszą również podpisać i własnoręcznie opatrzyć datą dokument zgody.

Oryginał podpisanego dokumentu zgody zostanie zachowany przez badacza. Do czasu uzyskania ważnej zgody badacz nie podejmie żadnych działań wymaganych wyłącznie w ramach badania klinicznego.

Poufność:

Tylko numer pacjenta i inicjały pacjenta zostaną zapisane w CRF, a jeśli nazwisko pacjenta pojawi się w jakimkolwiek innym dokumencie (np. raporcie patologa), badacze muszą zachować je w tajemnicy. Badacz będzie prowadził osobistą listę identyfikacyjną pacjentów (numery pacjentów z odpowiednimi nazwiskami pacjentów), aby umożliwić identyfikację zapisów.

Zatwierdzenie protokołu:

Przed rozpoczęciem badania i zgodnie z lokalnymi przepisami protokół i wszystkie powiązane dokumenty zostaną przekazane do zatwierdzenia przez Radę Wydziału OB/GYN Uniwersytetu Ain Shams do zatwierdzenia przez Radę Wydziału OB/GYN. Ponadto zatwierdzenie protokołu badania zostanie udzielone przez Komitet ds. Badań Etycznych (ERC) Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Ain Shams (ASU) wraz z przedstawieniem ulotki informacyjnej pacjenta, formularza zgody i formularza danych dotyczących przypadku (CRF).

Dyskusja. Podsumowanie i wnioski.