Luteální fáze versus folikulární fáze Podávání klomifencitrátu u PCOS, randomizovaná kontrolovaná studie

CÍL PRÁCE Studie porovná luteální fázi (časné) podávání klomifen citrátu s konvenčním (pozdním) podáváním stejného léku ve folikulární fázi z hlediska ovariální odpovědi u PCOS.

Výzkumná otázka Jaký je rozdíl mezi podáváním klomifencitrátu v luteální fázi a ve folikulární fázi pro indukci ovulace u žen s PCOS? Výzkumná hypotéza Protokol podávání klomifen citrátu v luteální fázi poskytuje lepší výsledky než konvenční podávání klomifen citrátu ve folikulární fázi, pokud jde o ovariální odpověď u PCOS.

Předměty a metody

Studovat design:

Tato prospektivní zkřížená randomizovaná kontrolovaná klinická studie bude provedena na klinice pro léčbu neplodnosti v porodnici Ain Shams.

Vzorový výpočet velikosti:

Požadovaná velikost vzorku byla odhadnuta pomocí softwaru G*Power© (Institut für Experimentelle Psychologie, Heinrich Heine Universität, Düsseldorf, Německo) verze 3.1.7.

Primární výsledná měřítka jsou celkový počet folikulů, počet folikulů > 14 mm v průměru, počet folikulů > 18 mm v průměru.

Sekundárním výsledným měřítkem je tloušťka endometria. Předchozí studie uvedla, že průměrný (±SD) celkový počet folikulů byl 5,1 (±0,41) folikulů pro časný protokol CC ve srovnání s 2,8 (±3,1) folikuly pro protokol pozdního CC (Badawy et al., 2009). Stejná studie Badawyho et al (2009) uvádí, že průměrný (±SD) počet folikulů o průměru > 14 mm byl 3,0 (±0,28) folikulů a 1,5 (±0,18) folikulů v časném CC a pozdním CC protokolech. Průměrný (±SD) počet folikulů o průměru > 18 mm byl hlášen jako 2,1 (±0,15) folikulů a 1,3 (±0,32) folikulů v časném CC a pozdním CC protokolech. Pokud jde o tloušťku endometria při podání hCG, průměrná (±SD) tloušťka byla 9,1 (±0,23) mm oproti 8,2 (±0,6) mm pro časné protokoly CC a pozdní CC.

Podle Badawy et al. (2009), uváděné rozdíly mezi těmito dvěma protokoly, pokud jde o celkový počet folikulů, počet folikulů > 14 mm v průměru, počet folikulů > 18 mm v průměru a tloušťku endometria, jsou převedeny do obrovských velikostí účinku (Cohenův d) z d = 6,3, d = 6,4, d = 3,2, respektive d = 1,98. Velikost účinku (d) se vypočítá následovně: d= ((x1-x2))/sp, kde (x1 - x2) je rozdíl mezi průměry dvou protokolů a sp je sdružená standardní odchylka.

V důsledku toho se odhaduje, že vzorek 45 pacientů na skupinu by dosáhl síly 80 % (chyba typu II = 0,2) k detekci střední až velké velikosti účinku d = 0,6, pokud jde o měřítka primárního výsledku. Tato velikost účinku je vybrána, protože ji lze považovat za klinicky relevantní rozdíl, který je třeba hledat. Použitou testovací statistikou je oboustranný t test a významnost je cílena na 95% hladině spolehlivosti (chyba I. typu = 0,05).

Randomizační metoda Náhodnost vzorku byla provedena pomocí (Random Allocation Software, verze 1.0) (Tabulka 1.) Statistické metody Statistická analýza bude provedena na osobním počítači pomocí IBM© SPSS© Statistics verze 21 (IBM© Corp., Armonk, NY , USA).

Data budou shromážděna, tabelována a poté analyzována pomocí vhodných statistických testů. K testování normality distribuce numerických dat bude použit D'Agostino-Pearsonův test. Číselné údaje budou prezentovány jako průměr a směrodatná odchylka (pokud jsou normálně rozděleny) nebo jako medián a mezikvartilní rozmezí (pokud jsou zkreslené). Kategorická data budou prezentována jako počet a procenta nebo jako poměr.

Studentův t test bude použit k porovnání normálně rozdělených číselných dat. Pro zkreslená data bude použit Mann-Whitney U test. K porovnání kategorických dat bude použit test chí kvadrát nebo (Fisherův exaktní test, pokud je to vhodné) P < 0,05 bude považováno za statisticky významné. Kritéria začlenění Ženy ve věku 20-40 let.

Pacienti s diagnózou PCOS na základě kritérií ESHRE/ASRM (Rotterdam) z roku 2003: kromě vyloučení souvisejících poruch zahrnout dvě z následujících:

Oligo/anovulace Hyperandrogenismus a/nebo hyperandrogenémie Polycystické vaječníky pomocí U/S, tj. alespoň jeden vaječník vykazující buď o 1-12 více folikulů (2-9 mm v průměru) nebo objem vaječníků > 10 mm.

Kritéria vyloučení Věk < 20 nebo > 40. Velká pánevní patologie. Ovariální masy. Neplodnost způsobená jinými příčinami než ovariálními faktory, např. Bilaterální tubární blok Vrozená anomálie dělohy Mužský faktor neplodnosti Onemocnění jater Jiné endokrinopatie např. hyperprolaktinémie, lipoidní kongenitální adrenální hyperplazie (LCAH), hypotyreóza, hypertyreóza a Cushingova choroba.

Sběr a rozvrh dat

Údaje o zápisu (náboru): Po přijetí do studie bude vyplněn formulář záznamu případu (CRF 1), včetně demografických informací, včetně věku pacienta, parity, lékařské a chirurgické historie a indikací k operaci. Souhlas bude vzat od každého pacienta po podrobném vysvětlení studie.

Těhotenský test bude proveden měřením sérového lidského choriového gonadotropinu k vyloučení těhotenství.

Základní vyšetření budou provedena jednou před zahájením studie včetně sérového folikuly stimulujícího hormonu, sérového luteinizačního hormonu, séra prolaktinu, séra estradiolu.

Subjekty budou požádány, aby kontaktovaly zkoušející a představily se, aby jim byl přidělen jeden ze dvou protokolů administrace CC podle počítačem generovaného randomizačního plánu. Každý pacient bude mít formulář pro záznam případu (CRF II), do kterého budou zaznamenána data.

Předměty budou rozděleny do dvou skupin:

Skupina 1 (studijní skupina): bude zahrnovat 45 pacientů, kterým bude podáváno 100 mg CC denně po dobu pěti dnů počínaje dalším dnem po ukončení MPA (medroxyprogesteron acetát) 10 mg tableta po dobu pěti dnů, po dobu jednoho menstruačního cyklu, poté promytí mimo období pro další menstruační cyklus, pak se plán skupinové léčby přesune na podávání 100 mg CC denně po dobu pěti dnů počínaje dnem 2 cyklu indukovaného MPA pro další menstruační cyklus.

Skupina 2 (kontrolní skupina): bude zahrnovat 45 pacientek, kterým bude podáváno 100 mg CC denně po dobu pěti dnů počínaje 2. dnem cyklu navozeného MPA, po dobu jednoho menstruačního cyklu, poté vymývací periody pro další menstruační cyklus, pak se plán skupinové léčby přesune na podávání 100 mg CC denně po dobu pěti dnů počínaje následujícím dnem po ukončení tablety MPA (medroxyprogesteron acetát) 10 mg po dobu pěti dnů pro další menstruační cyklus.

Obr. 2: Design zkřížené studie 14. den cyklu budou pacientky v obou studijních skupinách sledovány transvaginálním ultrazvukem na průměrný objem folikulů (folikulometrie) a tloušťku endometria.

Výsledek:

Výsledky budou zpracovány do tabulek a statisticky analyzovány podle pokynů Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).

Etické a právní aspekty Správná klinická praxe (GCP) Postupy uvedené v tomto protokolu studie, týkající se provádění, hodnocení a dokumentace této studie, jsou navrženy tak, aby zajistily, že zkoušející budou dodržovat zásady správné klinické praxe a etické zásady. stanovené v současné revizi Helsinské deklarace.

Delegování odpovědnosti zkoušejícího Zkoušející zajistí, aby všechny osoby pomáhající při hodnocení byly přiměřeně informovány o protokolu, jakýchkoli dodatcích k protokolu, léčebných postupech a jejich povinnostech a funkcích souvisejících s hodnocením. Zkoušející bude vést seznam dílčích zkoušejících a dalších náležitě kvalifikovaných osob, na které delegoval významné povinnosti související s hodnocením.

Informace o pacientovi a informovaný souhlas Před přijetím do klinické studie musí pacient souhlasit s účastí poté, co mu byla vysvětlena povaha, rozsah a možné důsledky klinické studie ve formě srozumitelné pro ni [formulář 01]. Dokument informovaného souhlasu v arabském jazyce obsahuje všechny místně požadované prvky a uvádí, kdo informoval pacienta [formulář 02]. Po přečtení dokumentu o informovaném souhlasu musí pacient dát souhlas písemně. Souhlas pacienta musí být při udělení souhlasu potvrzen vlastnoručně datovaným podpisem pacienta a vlastnoručně datovaným podpisem osoby, která vede rozhovory o informovaném souhlasu.

Pokud pacient není schopen číst, ústní prezentace a vysvětlení formuláře písemného informovaného souhlasu a informací, které mají být pacientům poskytnuty, musí proběhnout za přítomnosti nestranného svědka. Souhlas musí být potvrzen při udělení souhlasu ústně a vlastnoručně datovaným podpisem pacienta nebo místní právně uznávanou alternativou (např. otiskem palce nebo značkou pacienta). Svědek a osoba, která vede rozhovory o informovaném souhlasu, musí dokument souhlasu také podepsat a osobně datovat.

Originál podepsaného dokumentu o souhlasu si zkoušející ponechá. Zkoušející neprovede žádná opatření specificky požadovaná pouze pro klinickou studii, dokud nezíská platný souhlas.

Důvěrnost:

Do CRF bude zaznamenáno pouze číslo pacienta a iniciály pacienta, a pokud se jméno pacienta objeví na jakémkoli jiném dokumentu (např. zprávě patologa), musí jej vyšetřovatelé uchovávat v soukromí. Zkoušející bude udržovat osobní identifikační seznam pacientů (čísla pacientů s odpovídajícími jmény pacientů), aby bylo možné záznamy identifikovat.

Schválení protokolu:

Před zahájením studie a v souladu s místními předpisy bude protokol a všechny odpovídající dokumenty prohlášeny ke schválení pro etické a výzkumné účely Radou porodnického oddělení, Ain Shams University. Schválení protokolu studie bude dále uděleno Výborem pro etický výzkum (ERC), Lékařská fakulta Univerzity Ain Shams (ASU), s předložením příbalového letáku pacienta, formuláře souhlasu a formuláře údajů o případu (CRF).

Diskuse. Shrnutí a závěr.