Beoordeling van groepsondersteuning aan kinderen met hiv in Vietnam

Hoofddoel Het bestuderen van de impact van ondersteuning door leeftijdsgenoten van kinderen met hiv op antiretrovirale behandeling (ART) in relatie tot therapietrouw, virologisch falen van de behandeling, ontwikkeling van resistentie tegen hiv-geneesmiddelen en lichamelijke ontwikkeling met behulp van een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) waarbij verbeterde behandelingsondersteuning wordt vergeleken (ETS) en conventionele behandeling (CT).

Specifieke doelen

1. Het beoordelen van het aantal en de risicofactoren voor het falen van virologische behandeling bij kinderen die langer dan 6 maanden ART gebruiken bij gebruik van hiv-virale belasting in het bloed in relatie tot klinische en sociaaleconomische indicatoren.
2. Om 520 HIV+ kinderen van 0-12 jaar op ART te rekruteren en te randomiseren naar ofwel verbeterde behandelingsondersteuning (ETS) of conventionele behandeling (CT).
3. Om de naleving van ART, het aantal CD4+ T-cellen, de HIV-virale belasting, de klinische status, de fysieke en cognitieve ontwikkeling, AIDS-geassocieerde gebeurtenissen en/of mortaliteit te controleren gedurende elke 6 maanden gedurende een follow-upperiode van 36 maanden.
4. Om het effect van ETS te beoordelen in vergelijking met CT met betrekking tot het primaire eindpunt, virologisch falen van de behandeling en specifieke ART-mutaties, evenals de secundaire eindpunten, immunologisch falen, therapietrouw aan ART, fysieke en cognitieve ontwikkeling en mortaliteit en/of AIDS-gebeurtenissen.
5. Een kosteneffectiviteitsbeoordeling uitvoeren waarbij ETS en CT worden vergeleken.

Dit is een multicenter onderzoek dat het National Pediatric Hospital in Hanoi en de twee grote kinderziekenhuizen in Ho Chi Minh City omvat. Uit deze ziekenhuizen zal een studiepopulatie van 520 hiv+-kinderen worden gerekruteerd die ART's krijgen. De reden voor het selecteren van kinderen op ART is om te zien of behandelingsondersteuning met succes kan worden gestart na de start van ART. Elke HIV+ patiënt wordt onderzocht volgens de richtlijnen van de WHO. Hiv+-kinderen krijgen een volledig lichamelijk onderzoek, inclusief klinische stadiëring van hiv-infectie, opportunistische infecties en aanwijzingen voor tuberculose. Laboratoriumtesten omvatten volledige bloedtelling, CD4+ T-celtelling (voor kinderen jonger dan vijf jaar CD4%), virale belasting met behulp van ExaVirR virale belasting en leverenzymen. Indien aangegeven (bijv. langdurige hoest en/of koorts) thoraxfoto, sputummicroscopie voor AFB zal worden gedaan.

Opportunistische infecties bij hiv+-patiënten worden behandeld volgens de landelijke richtlijnen. Hiv+ kinderen en hun verzorgers krijgen counseling en klinische follow-ups. Tuberculose (tbc) wordt beheerd in samenwerking met het Nationaal Tuberculoseprogramma.

In- en uitsluitingscriteria worden hieronder beschreven. De geworven patiënten zullen worden gestratificeerd op basis van leeftijd, geslacht en geïdentificeerde risicofactor, en vervolgens zullen ze worden gerandomiseerd in twee verschillende behandelingsstrategieën: a) Enhanced Treatment Support (ETS)-strategie (hieronder beschreven) en Conventionele behandeling (CT). De patiënten die onder de twee strategieën worden behandeld, zullen worden vergeleken met betrekking tot: (i) virologisch falen van de behandeling, (ii) therapietrouw van de patiënt aan de behandelingsstrategie, (iii) lichamelijke ontwikkeling en (iv) mortaliteit en AIDS-gebeurtenis. Het eerste medicijnregime voor alle patiënten omvat stavudine of AZT, lamivudine, nevirapine of efavirens. Alle procedures, behandelingen en follow-up voor bijwerkingen worden uitgevoerd volgens de nationale richtlijnen. De gezondheidswerkers zijn getraind in het regelmatig monitoren van patiënten en het implementeren van een optimale behandelstrategie. Alle procedures en behandelingen volgen de landelijke richtlijnen. Vervolgbezoeken inclusief lichamelijk onderzoek, therapietrouwevaluatie en laboratoriumtests zullen elke 3 maanden worden uitgevoerd.

De tests omvatten een volledig bloedbeeld en leverenzymen, evenals andere geïndiceerde tests. De virale belasting en het aantal CD4+ T-cellen worden elke 6 maanden gecontroleerd.

Het aantal patiënten dat nodig was voor elke arm van het experiment werd geschat uitgaande van een absoluut 2-jaars risico op falen van de behandeling van 15% in de controle-arm. Uitgaande van proportionele risico's is er een absoluut 2-jarig faalrisico in de peer-supportgroep van 7%. Voor een power van 80% en een significantieniveau van 5% zijn ongeveer 480 patiënten nodig. Om rekening te houden met enkele verliezen aan follow-up en afwijkingen van onze aannames, zullen we in totaal 260 patiënten rekruteren voor elke arm.

In de ETC-strategie zullen verzorgers en kinderen met HIV op ART worden ondersteund om betere therapietrouw te bereiken door middel van steungroepen van leeftijdsgenoten aan het begin van de behandeling en telefonische follow-up later, met een optie voor huisbezoeken of om indien nodig later terug te keren naar steungroepen. De activiteiten worden georganiseerd door lotgenoten, verzorgers van hiv-geïnfecteerde kinderen geselecteerd door leeftijdsgenoten, die een reeks trainingen zullen ondergaan, waaronder therapietrouw en adviesvaardigheden. Idealiter worden ze toegewezen aan patiënten die in dezelfde gemeenschap wonen of in de nabijheid van patiënten in de interventiegroep.

Peergroepbijeenkomsten met 7-10 verzorgers en kinderen zullen maandelijks worden georganiseerd volgens leeftijdsgroepen, b.v. 0-3 jaar, 4-6 jaar, 7-12 jaar en locatie. Tijdens deze bijeenkomsten zullen verzorgers problemen met betrekking tot therapietrouw bespreken en nieuwe informatie ontvangen van lotgenoten. Tegelijkertijd krijgen kinderen ouder dan 3 jaar leeftijdsrelevante informatie over hun ziekte en behandeling van een andere supporter, en doen ze spelletjes en spelletjes om de groepsgrenzen te versterken. Ook zullen de begeleiders wekelijks telefonisch contact hebben met de verzorgers, indien meer nodig, om de toestand van het kind te beoordelen. Aan degenen die een bepaalde vergadering niet kunnen bijwonen of de telefoon niet kunnen beantwoorden, worden huisbezoeken afgelegd (indien toestemming is gegeven). Er zullen vervolgtelefoontjes worden gebeld met degenen van wie de casemanager aangeeft dat ze meer ondersteuning nodig hebben.

Aangezien kinderen sterk verschillen afhankelijk van de leeftijd, zal de interventie worden aangepast aan elke leeftijdsgroep om de best mogelijke ondersteuning te bieden volgens gestandaardiseerde procedures die kunnen worden gerepliceerd. Voor kinderen met een slechte therapietrouw wordt individuele ondersteuning aan verzorgers en patiënten geregeld waarbij de toestand van het kind en de reden voor slechte therapietrouw worden beoordeeld, in geval van complicaties zal de peer supporter advies geven en indien nodig het kind doorverwijzen voor medische controle. In de CT-controlegroep wordt de behandeling begeleid volgens de behandelrichtlijnen. Beide groepen krijgen behandeladvies en worden gevolgd door middel van regelmatige klinische controles. De medicijnen worden geleverd in een voorverpakte doseringsvorm om het onthouden en tellen van de pillen te vergemakkelijken.

De patiënten worden gedurende 36 maanden gevolgd en elke zes maanden gecontroleerd op virale belasting in plasma met behulp van ExaVir Load®, aantal CD4+ T-cellen, therapietrouw, klinisch onderzoek inclusief fysieke ontwikkeling. De virale belasting zal worden beoordeeld met behulp van een nieuwe op ELISA gebaseerde techniek ExaVir Load® die hiv-reverse transcriptase detecteert tot 1 fg/ml bloedplasma, wat overeenkomt met 200 hiv-RNA-kopieën/ml. De naleving zal elke drie maanden worden beoordeeld met behulp van vragenlijsten die speciaal zijn ontworpen voor leeftijdsgroepen. Voor zuigelingen en jonge kinderen kan de Pediatric International Adherence Questionnaire (PIAQ) worden gebruikt, en voor oudere kinderen zal de Adult AIDS Clinical Trials Group (ACTG) Adherence Instruments worden gebruikt. De vragenlijstinterviews zullen worden afgenomen door gezondheidspersoneel van de poliklinieken voor pediatrische hiv. De therapietrouw zal ook worden gemeten aan de hand van het aantal pillen, waarbij de patiënten hun resterende medicijnen bij de follow-up terugbrengen naar de kliniek, waardoor kan worden berekend hoeveel medicijnen er nog over zijn van de totale hoeveelheid voorgeschreven medicijnen, evenals via apotheekgegevens als de patiënten de medicijnen nauwkeurig hebben verzameld. Beoordeling van bijwerkingen zal worden uitgevoerd volgens de door de WHO voorgestelde monitoring en behandeling van ARV-geneesmiddelen, samen met het klinische onderzoek om de drie maanden.

Het primaire eindpunt is virologisch falen van de behandeling, gedefinieerd als een virale belasting die overeenkomt met 1000 kopieën/ml. Dit kan ook worden uitgedrukt als verlies van virologische respons, rekening houdend met overlijden en verlies van follow-up. De secundaire eindpunten falen van de immunologische behandeling (geen stijging van het aantal CD4+ T-cellen na 1 jaar of afname met 50% ten opzichte van de hoogste waarde of het aantal CD4+ T-cellen onder de 100), falen van de klinische behandeling zoals gedefinieerd door een nieuwe AIDS-definiërende ziekte of overlijden als gevolg van hiv/aids (inclusief tuberculose en opportunistische infectie) na het starten van de behandeling, en fysiologische ontwikkeling.

De kosten van de twee verschillende strategieën zullen worden uitgevoerd door monetaire gegevens te verzamelen over uitgaven voor medicijnen, tests, vergoedingen en andere uitgaven vanuit het perspectief van de hiv/aids-behandelaar tijdens ART. De onderzoekers volgen de basisprincipes van activity-based costing door alle activiteiten te identificeren die nodig zijn om de ETS en CT te leveren en vervolgens de kosten van het uitvoeren van elke activiteit te berekenen. De kosten voor elke activiteit omvatten terugkerende en kapitaalkosten, directe en indirecte kosten. Terugkerende kosten zijn de routinematige kosten van middelen die binnen een jaar worden verbruikt, d.w.z. niet-kapitaalgoederen zoals arbeid en medische benodigdheden. Kapitaalkosten vertegenwoordigen het jaarlijkse deel van de kosten van duurzame HIV Sida DOTARV-activa. De effectiviteit zal worden gemeten aan de hand van percentages patiënten met virologisch falen van de behandeling, gedefinieerd als Viral Load >400 copise/ml.

De statistische analyse bestaat voornamelijk uit de vergelijking tussen de twee groepen met betrekking tot de gedefinieerde primaire en secundaire eindpunten in relatie tot de semi-kwantitatieve beoordelingen van therapietrouw. Standaard statistische methoden zullen worden gebruikt. Er zal een gevaren-/overlevingsanalyse worden uitgevoerd, inclusief overlijden/verlies van follow-up als 'mislukking' in de analyse. Intentie om te behandelen zal worden gebruikt voor analyse. Regressiemodellen met uitkomst als afhankelijke variabele en een groepsindicator samen met patiëntkenmerken als onafhankelijke variabelen zullen de belangrijkste benadering zijn. Voor binaire uitkomsten wordt logistische regressie gebruikt. Er moet aandacht worden besteed aan de specifieke, vaak scheve verdelingen van variabelen zoals het aantal CD4+ T-cellen en de virale belasting. Transformaties of het gebruik van niet-parametrische benaderingen zijn waarschijnlijk nodig als dergelijke maatregelen niet worden gedichotomiseerd en gebruikt in lineaire regressie. De correlatie tussen medicijnresistentie en therapietrouw zal statistisch worden geanalyseerd om te bestuderen of de basismechanismen van selectieve medicijndruk resulteren in een concave of klokvormige weerstand-therapietrouwrelatie voor deze medicijnen tijdens ETS of CT in een omgeving met lage inkomens. De odds-ratio's van het al dan niet hebben van geneesmiddelresistentiemutaties bij aanvang, zoals gedetecteerd door populatie en diepe (single allel PCR) sequencing op de ontwikkeling van geneesmiddelresistentie en klinische resultaten tijdens de behandeling, onafhankelijk van therapietrouw, zullen worden geëvalueerd. Er zal een gestratificeerde analyse worden uitgevoerd waarbij de uitkomsten tussen de behandelingsgroepen worden vergeleken.

De onderzoekers zullen zich strikt houden aan algemeen erkende internationale teksten en praktijkcodes, waaronder de overeenkomst van Helsinki. In dit project krijgt het ene patiëntencohort ETS en het andere CT. Beide groepen zullen echter worden aangemoedigd om regelmatig door te gaan met hun drugsbehandeling en de moeilijkheden voor te leggen die zij daarbij kunnen tegenkomen. Voor de projectperiode zal het project de kosten van ART voor de cohorten dekken. Biologische monsters van patiënten worden alleen verzameld en gebruikt na schriftelijke toestemming van de verzorger van de kinderen. Alle monsters worden gecodeerd om de identiteit van patiënten te beschermen en de vertrouwelijkheid te waarborgen. Patiënten worden achtereenvolgens gerekruteerd, ongeacht ras of andere uitsluitingsoverwegingen. Vertrouwelijkheid zal worden gegarandeerd door codes te gebruiken voor patiëntidentificatie, en vertrouwelijkheidswetten zullen strikt worden nageleefd bij het verwerken van menselijke klinische informatie. Er zal geen patiëntidentificerende informatie worden gepubliceerd of beschikbaar zijn nadat de vereiste klinische gegevens zijn verzameld en er zal toestemming worden verkregen voor het gebruik van alle gegevens en weefsels. Gegevens zijn alleen toegankelijk voor leden en coördinatoren van de weefselverkrijgingsfaciliteit en het onderzoeksteam, volgens goedgekeurde richtlijnen.