Utvärdering av gruppkamratstöd till barn med hiv i Vietnam

Huvudmål Att studera effekten av kamratstöd till barn med HIV på antiretroviral behandling (ART) i relation till adherens, virologisk behandlingsmisslyckande, utveckling av HIV-läkemedelsresistens såväl som fysisk utveckling med hjälp av en randomiserad kontrollerad studie (RCT) design som jämför förbättrat behandlingsstöd (ETS) och konventionell behandling (CT).

Specifika mål

1. Att bedöma frekvensen och riskfaktorerna för virologisk behandlingsmisslyckande bland barn på ART i mer än 6 månader med HIV-virusbelastning i blod i relation till kliniska och socioekonomiska indikatorer.
2. Att rekrytera 520 HIV+-barn 0-12 år på ART och randomisera till antingen förstärkt behandlingsstöd (ETS) eller konventionell behandling (CT).
3. För att övervaka ART-vidhäftning, CD4+-T-cellantal, HIV-virusmängd, klinisk status, fysisk och kognitiv utveckling AIDS-relaterade händelser och/eller dödlighet under var sjätte månad under en 36 månaders uppföljningsperiod.
4. Att bedöma effekten av ETS jämfört med CT med avseende på det primära effektmåttet, virologisk behandlingssvikt och specifika ART-mutationer samt de sekundära effektmåtten, immunologiskt misslyckande, ART-vidhäftning, fysisk och kognitiv utveckling och dödlighet och/eller AIDS-händelser.
5. Att genomföra en kostnadseffektivitetsbedömning som jämför ETS och CT.

Detta är en multicenterstudie som inkluderar National Pediatric Hospital i Hanoi och de två stora pediatriska sjukhusen i Ho Chi Minh City. En studiepopulation på 520 HIV+-barn som får ART kommer att rekryteras från dessa sjukhus. Anledningen till att välja barn på ART är att se om behandlingsstöd kan initieras framgångsrikt efter påbörjad ART. Varje HIV+-patient undersöks enligt WHO:s riktlinjer. HIV+-barn kommer att få en fullständig fysisk undersökning inklusive klinisk stadieindelning av HIV-infektion, opportunistiska infektioner och tecken på tuberkulos. Laboratorietester kommer att inkludera fullt blodantal, CD4+ T-cellsantal (för barn under fem år CD4 %), virusmängd med ExaVirR virusmängd och leverenzymer. Om det anges (t.ex. långvarig hosta och/eller feber) lungröntgen, sputummikroskopi för AFB kommer att göras.

Opportunistiska infektioner hos HIV+-patienter kommer att behandlas enligt nationella riktlinjer. HIV+-barn och deras vårdgivare får rådgivning och klinisk uppföljning. Tuberkulos (TB) kommer att hanteras i samarbete med det nationella tuberkulosprogrammet.

Inklusions- och uteslutningskriterier beskrivs nedan. Patienterna som rekryteras kommer att stratifieras efter ålder, kön och identifierad riskfaktor, därefter kommer de att randomiseras till två olika behandlingsstrategier a) Enhanced treatment support (ETS) strategi (beskrivs nedan) och konventionell behandling (CT). Patienterna som behandlas enligt de två strategierna kommer att jämföras med avseende på: (i) virologisk behandlingssvikt, (ii) patientens efterlevnad av behandlingsstrategin, (iii) fysisk utveckling och (iv) dödlighet och AIDS-händelse. Första läkemedelsregimen för alla patienter inkluderar stavudin eller AZT, lamivudin, nevirapin eller efavirens. Alla procedurer, behandling och uppföljning av biverkningar görs enligt nationella riktlinjer. Vårdpersonalen utbildas i regelbunden övervakning av patienter och implementering av optimal behandlingsstrategi. Alla procedurer och behandlingar kommer att följa de nationella riktlinjerna. Uppföljningsbesök inklusive fysiska undersökningar, följsamhetsutvärdering och laboratorietester kommer att göras var tredje månad.

Testerna kommer att innehålla fullt blodvärde och leverenzymer samt andra indikerade tester. Viral belastning och CD4+ T-cellantal kommer att övervakas var sjätte månad.

Antalet patienter som behövdes för varje arm av experimentet uppskattades under antagande av en absolut 2-års risk för behandlingsmisslyckande på 15 % i kontrollarmen. Om man antar proportionella risker finns det en absolut 2-årsrisk för misslyckande i gruppen peer-support på 7 %. Kräver en effekt på 80 % och en signifikansnivå på 5 % krävs cirka 480 patienter. För att ta hänsyn till vissa förluster vid uppföljning och avvikelser från våra antaganden kommer vi att rekrytera totalt 260 patienter till varje arm.

I ETC-strategin kommer vårdare och barn med HIV på ART att få stöd för att uppnå bättre följsamhet genom kamratstödsgrupper i början av behandlingen och telefonuppföljning senare, med möjlighet till hembesök eller att återvända till stödgrupper senare om det behövs. Aktiviteterna kommer att organiseras av kamratstödjare, vårdgivare till HIV-smittade barn utvalda av kamrater, som kommer att genomgå en rad utbildningar, inklusive medicinering och rådgivning. De kommer helst att tilldelas patienter som bor i samma samhälle eller i närheten av patienter i interventionsgruppen.

Kamratgruppsträffar med 7-10 vårdare och barn kommer att anordnas månadsvis efter åldersgrupper, t.ex. 0-3 år, 4-6 år, 7-12 år och plats. På dessa möten kommer vaktmästare att diskutera problem relaterade till efterlevnad och få ny information från kamratstödjare. Samtidigt kommer barn över 3 år att få åldersrelevant information om sin sjukdom och behandling från en annan supporter samt spela och leka för att förbättra gruppgränserna. Supportrarna kommer också att ha veckovis telefonkontakt med vårdnadshavarna, om det behövs mer, för att bedöma barnets tillstånd. Till de som inte kan göra ett särskilt möte eller svara på telefon görs hembesök (om samtycke ges). Uppföljande telefonsamtal kommer att göras till dem som handläggaren identifierar behöver mer stöd.

Eftersom barn skiljer sig mycket åt beroende på ålder kommer interventionen att anpassas till varje åldersgrupp för att ge bästa möjliga stöd enligt standardiserade procedurer som kan replikeras. För barn med dålig följsamhet ordnas individuellt stöd till vårdare och patienter där barnets tillstånd och orsaken till dålig följsamhet bedöms, vid komplikationer kommer kamratstödjaren att ge råd och vid behov remittera barnet för läkarkontroll. I CT-kontrollgruppen kommer behandlingen att stödjas enligt behandlingsriktlinjerna. Båda grupperna kommer att få behandlingsrådgivning och följas genom regelbunden klinisk kontroll, läkemedlen kommer att tillhandahållas i en förpackad doseringsform för att enkelt komma ihåg och räkna av pillren.

Patienterna följs under 36 månader och övervakas var sjätte månad genom viral belastning i plasma med ExaVir Load®, CD4+ T-cellsantal, vidhäftning, klinisk undersökning inklusive fysisk utveckling. Viral belastning kommer att bedömas med en ny ELISA-baserad teknik ExaVir Load® som detekterar HIV omvänt transkriptas ner till 1 fg/ml blodplasma motsvarande 200 HIV RNA kopior/ml. Efterlevnaden kommer att bedömas var tredje månad med hjälp av frågeformulär utformade specifikt för åldersgrupper. För spädbarn och småbarn kan Pediatric International Adherence Questionnaire (PIAQ) användas, och för äldre barn kommer Adult AIDS Clinical Trials Group (ACTG) Adherence Instruments att användas. Enkätintervjuerna kommer att genomföras av hälso- och sjukvårdspersonal vid poliklinikerna för barnhiv. Följsamhet kommer också att mätas genom pillerantal, där patienterna tar med sig sina kvarvarande läkemedel till kliniken vid uppföljning, vilket möjliggör beräkning av andelen läkemedel som återstår av den totala mängden förskrivna läkemedel samt genom apoteksjournaler om patienterna har samlat in drogerna korrekt. Bedömning av biverkningar kommer att göras enligt WHO:s föreslagna övervakning och hantering av ARV-läkemedel tillsammans med den kliniska undersökningen var tredje månad.

Det primära effektmåttet kommer att vara virologisk behandlingssvikt definierad som en virusmängd motsvarande 1000 kopior/ml. Detta kan också uttryckas som förlust av virologiskt svar med hänsyn till dödsfall och förlust av uppföljning. De sekundära effektmåtten immunologisk behandlingssvikt (ingen ökning av antalet CD4+ T-celler efter 1 år eller minskning med 50 % jämfört med det högsta värdet eller antalet CD4+ T-celler under 100), klinisk behandlingssvikt enligt definitionen av en ny AIDS-definierande sjukdom eller död på grund av HIV/AIDS (inklusive TB och opportunistisk infektion) efter påbörjad behandling och fysiologisk utveckling.

Kostnaden för de två olika strategierna kommer att genomföras genom att samla in monetära data om utgifter för droger, test, ersättning och andra utgifter från hiv/aids-behandlingsleverantörens perspektiv under ART. Utredarna följer de grundläggande principerna för aktivitetsbaserad kostnadsberäkning genom att identifiera alla aktiviteter som är nödvändiga för att tillhandahålla ETS och CT och sedan beräkna kostnaderna för att utföra varje aktivitet. Kostnader för varje aktivitet består av återkommande kostnader och kapitalkostnader, direkta och indirekta kostnader. Återkommande kostnader är de rutinmässiga kostnaderna för resurser som förbrukas inom ett år, det vill säga icke-kapitalföremål som arbetskraft och medicinska förnödenheter. Kapitalkostnader representerar den årliga delen av kostnaden för varaktiga HIV Sida DOTARV-tillgångar. Effektiviteten kommer att mätas i procent av patienter med virologisk behandlingssvikt definierad som Viral Load >400 kopior/ml.

Den statistiska analysen består huvudsakligen av jämförelsen mellan de två grupperna med avseende på de definierade primära och sekundära effektmåtten i förhållande till de semikvantitativa bedömningarna av följsamhet. Standardstatistiska metoder kommer att användas. Faro-/överlevnadsanalys kommer att genomföras inklusive dödsfall/bortfall av uppföljning som "misslyckande" i analysen. Avsikt att behandla kommer att användas för analys. Regressionsmodeller med utfall som beroende variabel och en gruppindikator tillsammans med patientegenskaper som oberoende variabler kommer att vara huvudansatsen. För binära utfall kommer logistisk regression att användas. Uppmärksamhet måste ägnas åt den speciella, ofta skeva, fördelningen av variabler som CD4+ T-cellantal och virusmängd. Transformationer eller användning av icke-parametriska tillvägagångssätt är sannolikt nödvändiga om sådana mått inte dikotomiseras och används i linjär regression. Korrelationen mellan läkemedelsresistens och adherens kommer att analyseras statistiskt för att studera om de grundläggande mekanismerna för selektivt läkemedelstryck resulterar i ett konkavt eller klockformat resistens-adherenssamband för dessa läkemedel under ETS eller CT i en låginkomstmiljö. Oddskvoterna för att ha eller inte ha baseline läkemedelsresistensmutationer som detekterats av populationen och djup (enkel allel PCR) sekvensering på läkemedelsresistensutveckling och kliniska resultat under behandling oberoende av behandlingsföljsamhet kommer att utvärderas. Stratifierad analys kommer att genomföras för att jämföra resultaten mellan behandlingsgrupperna.

Utredarna kommer att strikt följa allmänt erkända internationella texter och uppförandekoder inklusive Helsingforsavtalet. I detta projekt kommer en patientkohort att få ETS och den andra CT. Båda grupperna kommer dock att uppmuntras att regelbundet fortsätta med sin drogbehandling och att uppvisa svårigheter som de kan stöta på när de gör det. För projektperioden kommer projektet att stå för kostnaderna för ART för kohorterna. Patienternas biologiska prover kommer att samlas in och användas endast efter skriftligt medgivande från barnens vårdnadshavare. Alla prover kommer att kodas för att skydda patienternas identitet och för att säkerställa konfidentialitet. Patienter kommer att rekryteras på ett fortlöpande sätt utan hänsyn till ras eller andra uteslutningsskäl. Sekretess kommer att garanteras genom att använda koder för patientidentifiering, och konfidentiella lagar kommer att följas strikt vid behandling av mänsklig klinisk information. Ingen patientidentifierande information kommer att publiceras eller tillgänglig efter att nödvändiga kliniska data har samlats in, och samtycke kommer att erhållas för användning av alla data och vävnader. Data kommer endast att vara tillgängliga för medlemmar och samordnare av vävnadsanskaffningsanläggningen och forskargruppen, enligt godkända riktlinjer.