Drievoudige versus dubbele therapie

Achtergrond:

Het acuut coronair syndroom (ACS) is een complicatie van coronaire hartziekte (CAD) en geassocieerd met verhoogde mortaliteit. Dubbele plaatjesaggregatieremmende therapie van acetylsalicylzuur (ASA) met P2Y12-receptorantagonisten zoals clopidogrel is een hoeksteen bij de behandeling van patiënten met gevorderde CAD. Vanwege een vertraagde werking, interindividuele variabiliteit of resistentie tegen clopidogrel zijn er verschillende bloedplaatjesaggregatieremmers ontwikkeld. Ticagrelor is een reversibele P2Y12-receptorantagonist met een superieure werkzaamheid in vergelijking met clopidogrel bij de preventie van cardiovasculaire dood bij deze patiënten.

Boezemfibrilleren (AF) wordt ook in verband gebracht met trombo-embolische voorvallen en aanzienlijke mortaliteit. Naast vitamine K-antagonisten (VKA, fenprocoumon) voor beroertepreventie bij patiënten met AF, is onlangs de directe factor Xa-remmer apixaban goedgekeurd voor profylactische behandeling van patiënten met niet-valvulair AF.

Er is echter een gebrek aan werkzaamheids- of veiligheidsgegevens voor het gecombineerde effect van antitrombotica bij patiënten die arteriële en veneuze trombo-embolische profylaxe nodig hebben vanwege hun onderliggende comorbiditeit. Eén studie suggereert dat behandeling met VKA + clopidogrel zonder ASA even effectief is als antitrombotische drievoudige therapie (met ASA) in deze populatie. Het effect in combinatie met nieuwe orale anticoagulantia is echter tot nu toe niet onderzocht.

Studiedoelen:

Evalueren van het effect van ticagrelor + apixaban in combinatie met of zonder ASA bij steady-state op markers van stollingsactivatie en op trombusgrootte in een ex vivo perfusiekamerexperiment. Daarnaast zullen plasmamonsters worden geanalyseerd op PK-gegevens (ticagrelor- en apixaban-concentraties)

Studie ontwerp:

Een single-center, prospectieve, sequentiële, gecontroleerde, door analisten geblindeerde studie in twee groepen. Proefpersonen krijgen ticagrelor + apixaban in combinatie met (onderzoek A) of zonder (onderzoek B) ASA. Alle IMP's zullen worden toegediend in doses die zijn geïndiceerd voor beroertepreventie bij AF (lagere dosis: 2,5 mg vanwege ethische bezwaren) of ACS. Merkers op trombinegeneratie en bloedplaatjesactivering zullen bestudeerd worden in veneus bloed waar de stolling in rusttoestand is en in vergoten bloed waar het stollingssysteem geactiveerd is in de microvasculatuur in vivo: protrombinefragment 1+2 (F1+2), trombine-anti- trombine (TAT), β-tromboglobuline (β-TG). Daarnaast zullen remming van factor Xa-activiteit en concentraties van ticagrelor en apixaban worden beoordeeld in veneus bloed. Verder zal de trombusgrootte van stolsels gevormd in een ex vivo perfusiekamer worden bepaald door meting van D-dimeer- en p-selectineniveaus.

Onderzoekspopulatie Er zullen in totaal 40 gezonde, niet-rokende en drugsvrije mannelijke vrijwilligers worden ingeschreven (onderzoek A en B; n = 20 per groep).

Belangrijkste uitkomstvariabelen:

• β-TG in vergoten bloed

Aanvullende uitkomstvariabelen:

• F1+2 en TAT in vergoten bloed
• fibrinevorming (D-dimeer) en afzetting van bloedplaatjes (p-selectine) in een ex vivo perfusiekamermodel van trombose
• β-TG, F1+2, TAT & remming van factor Xa in veneus bloed
• PT, aPTT en ACT in veneus bloed
• plasmaconcentraties van ticagrelor en apixaban
• bloedvolume kwijt