Fase 2 STIR-onderzoek: Haplo-identieke transplantatie en natuurlijke killercellen van donoren voor vaste tumoren (STIR)

Inclusiecriteria:

1. Geen leeftijdsbeperkingen
2. Alleen proefpersonen die geen geschikte kandidaten zijn voor autologe of HLA-gematchte hematopoëtische celtransplantaties (HCT) van broers en zussen kunnen worden ingeschreven.

3. Ziekten die in aanmerking komen

   1. Neuroblastoom met hoog risico (NB): Moet progressief zijn op of terugkeren na standaard eerstelijnstherapie inclusief autologe HCT, of komt niet in aanmerking voor autologe HCT.
   2. Ewing-sarcoomfamilie van tumoren (EWS) [omvat zowel bot- als zacht weefsel Ewing en perifere primitieve neuro-ectodermale tumoren (PNET)]. Moet zijn gevorderd op of zijn teruggekeerd na standaard eerstelijnstherapie, waaronder doxorubicine en ifosfamide.
   3. Rhabdomyosarcoom (RMS) met hoog risico of alveolaire RMS met gemiddeld risico die terugkeert als meer dan locoregionale tumor: moet zijn gevorderd of zijn teruggekeerd na standaard eerstelijnstherapie, waaronder chemotherapie met vincristine, actinomycine en cyclofosfamide EN hetzij chirurgie of radiotherapie.
   4. Osteosarcoom: moet zijn gevorderd of zijn teruggekeerd na standaard eerstelijnstherapie. Indien eerste terugval, moet teruggekomen zijn met a) ≥ 4 longknobbeltjes; b) bilaterale longbetrokkenheid; of c) terugval buiten de longen.
   5. CZS-tumoren: Kwaadaardige hersentumoren met een hoog risico die recidiverend of refractair zijn voor standaard eerstelijnstherapie komen in aanmerking. Diagnoses omvatten: medulloblastoom, primitieve neuro-ectodermale tumor (PNET), ependymoom, hooggradig (graad 3 of 4) glioom/astrocytoom, kiemceltumor of atypische teratoïde-rhabdoïde tumor (ATRT)

Uitsluitingscriteria

1. Snel voortschrijdende ziekte voorafgaand aan HCT, gedefinieerd als klinisch of radiografisch bewijs van ziekteprogressie ≤ 3 weken voorafgaand aan protocolregistratie ondanks eerder bereiken van stabiele of geen ziekte (bijlage C & D) (Opmerking: nadat is vastgesteld of de ziekte in aanmerking komt, aanvullende beeldvorming onderzoeken zijn niet nodig gedurende de drie weken voor aanvang van de conditionering, tenzij er klinische zorgen zijn).
2. Patiënten die de stralingsdrempellimieten hebben bereikt en zijn uitgesloten van het ontvangen van 3 Gy TBI.
3. Diffuse intrinsieke ponsgliomen (DIPG) zijn uitgesloten.
4. Prestatiestatus: Karnofsky of Lansky <60% Opmerking: Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden als ambulant beschouwd voor het beoordelen van de prestatiescore
5. Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet in staat zijn om te voldoen aan het behandelplan of de vereisten voor veiligheidsbewaking van de studie Pagina 16 van 86 Children's Hospital of Wisconsin Medical College of Wisconsin PI: Monica S. Thakar, MD

6. Aanzienlijke orgaandisfunctie die naleving van conditionering, GVHD-profylaxe zou verhinderen of de overlevingskans ernstig zou beperken, gedefinieerd als:

   1. Cardiaal: Voor patiënten die geen inotrope medicatie gebruiken en die geen hartfalen hebben waarvoor behandeling nodig is: Symptomatische coronaire hartziekte of ejectiefractie <35% of, indien geen ejectiefractie kan worden verkregen, verkortingsfractie van <26%. Als de verkortingsfractie <26% is, is een cardiologisch consult vereist met de definitieve goedkeuring van de PI om in aanmerking te komen. Voor patiënten die inotrope medicijnen gebruiken: Patiënten met een gecorrigeerde hartfunctie komen in aanmerking, d.w.z. patiënten die inotrope medicijnen gebruiken om in aanmerking te komen voor EF ≥ 35% en SF≥ 26% van de hartfunctie.
   2. Pulmonaal: DLCO <40% TLC <40%, FEV1 <40% en/of continu aanvullende zuurstof ontvangen
   3. Lever: Patiënt met klinisch of laboratoriumbewijs van leverziekte zal worden beoordeeld op de oorzaak van de leverziekte, de klinische ernst ervan in termen van leverfunctie, overbruggingsfibrose en de mate van portale hypertensie. De patiënt zal worden uitgesloten als blijkt dat hij/zij fulminant leverfalen heeft, cirrose van de lever met bewijs van portale hypertensie, alcoholische hepatitis, slokdarmvarices, een voorgeschiedenis van bloedende slokdarmvarices, hepatische encefalopathie, niet-corrigeerbare hepatische synthetische disfunctie blijkt uit verlenging van de protrombinetijd, ascites gerelateerd aan portale hypertensie, leverabces door bacteriën of schimmels, galwegobstructie, chronische virale hepatitis met totaal serumbilirubine >3 mg/dl, of symptomatische galziekte
7. Patiënten met ernstige actieve infecties
8. HIV-seropositieve patiënten
9. Patiënten met slecht gecontroleerde hypertensie ondanks meerdere antihypertensiva
10. Vruchtbare vrouwen die geen anticonceptie willen gebruiken tijdens en gedurende de twaalf maanden na de behandeling, evenals vrouwen die zwanger zijn of actief borstvoeding geven
11. Vruchtbare mannen die tijdens en gedurende de twaalf maanden na de behandeling geen anticonceptie willen gebruiken
12. Levensverwachting ernstig beperkt door andere ziekten dan maligniteit
13. Patiënten die eerder een allogene HCT hebben gekregen, komen niet in aanmerking

DONORSELECTIE Een niet-gerelateerde donorzoekopdracht is niet vereist voor deelname aan dit onderzoek. Het ontbreken van HLA-gematchte verwante of niet-verwante donoren is geen vereiste voor deelname aan dit onderzoek.

A. Inclusiecriteria

1. Verwante, HLA-haplo-identieke donoren die identiek zijn voor één HLA-haplotype en niet-overeenkomend voor een willekeurig aantal HLA-A-, -B-, -C-, DRB1- of DQB1-loci van het niet-gedeelde haplotype.
2. Merg zal prioriteit krijgen als de favoriete hematopoietische stamcelbron. In gevallen waarin geen adequate stamcellen kunnen worden verzameld, kunnen verse (bij voorkeur) of gecryopreserveerde donor-PBSC's worden vervangen. In het geval dat PBSC wordt gebruikt, moet de donor 18 jaar of ouder zijn.
3. HLA-haploidentieke donorselectie zal gebaseerd zijn op standaard institutionele criteria; anders zal er geen specifieke prioritering worden gemaakt onder de geschikte beschikbare donoren.

B. Uitsluitingscriteria

1. Kinderen jonger dan 12 jaar (beenmerg) of jonger dan 18 jaar (PBSC).
2. Kinderen ouder dan of gelijk aan 12 jaar die geen geïnformeerde toestemming hebben gegeven in aanwezigheid van een ouder en een behandelend arts die geen lid is van het zorgteam van de ontvanger
3. Kinderen ouder dan of gelijk aan 12-17,9 jaar die onvoldoende perifere adertoegang hebben om veilig aferese te ondergaan
4. Donoren die geen mergoogst of PBSC-verzameling kunnen of willen ondergaan voor de initiële HCT, opslag van autoloog bloed voorafgaand aan beenmergoogst (indien van toepassing) of aferese één week na beenmergoogst
5. Donors van wie niet wordt verwacht dat ze de minimale doeldosis beenmergcellen halen (1 x 108 totaal genucleëerde cellen/kg gewicht van de ontvanger) voor de initiële merg-HCT- of PBSC-transplantatie (5,0 x 106 CD34/kg gewicht van de ontvanger). Het gemiddelde genucleëerde celgehalte van geoogst merg is 22 x 106 genucleëerde cellen/ml of 220 x 108 totale genucleëerde cellen/liter
6. Hiv-positieve donoren
7. Donoren die cross-match positief zijn met de ontvanger