STIR-Studie der Phase 2: Haploidentische Transplantation und natürliche Killerzellen des Spenders für solide Tumore (STIR)

Einschlusskriterien:

1. Keine Altersbeschränkungen
2. Es dürfen nur Probanden aufgenommen werden, die keine geeigneten Kandidaten für autologe oder HLA-angepasste hämatopoetische Zelltransplantationen (HCT) von Geschwistern sind.

3. Krankheiten förderfähig

   1. Hochrisiko-Neuroblastom (NB): Muss bei einer Standard-Frontline-Therapie, einschließlich autologer HCT, fortgeschritten oder wieder aufgetreten sein oder für eine autologe HCT nicht in Frage kommen.
   2. Ewing-Sarkom-Tumorfamilie (EWS) [umfasst sowohl Knochen- als auch Weichgewebe-Ewing und periphere primitive neuroektodermale Tumore (PNET)]. Muss nach einer Standard-Frontline-Therapie, die Doxorubicin und Ifosfamid umfasst, fortgeschritten oder wieder aufgetreten sein.
   3. Hochrisiko-Rhabdomyosarkom (RMS) oder alveoläres RMS mit mittlerem Risiko, das als mehr als lokoregionaler Tumor wiederkehrt: Muss nach einer Standard-Frontline-Therapie, die Chemotherapie mit Vincristin, Actinomycin und Cyclophosphamid UND entweder Operation oder Strahlentherapie umfasst, fortgeschritten oder wieder aufgetreten sein.
   4. Osteosarkom: Muss nach einer Standard-Frontline-Therapie fortgeschritten oder wieder aufgetreten sein. Beim ersten Rezidiv muss ein Rezidiv aufgetreten sein mit a) ≥ 4 Lungenknoten; b) bilaterale Lungenbeteiligung; oder c) Rückfall außerhalb der Lunge.
   5. ZNS-Tumoren: Bösartige Hirntumoren mit hohem Risiko, die rezidivierend oder refraktär gegenüber einer Standard-Erstlinientherapie sind, sind förderfähig. Zu den Diagnosen gehören: Medulloblastom, primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET), Ependymom, hochgradiges (Grad 3 oder 4) Gliom/Astrozytom, Keimzelltumor oder atypischer teratoid-rhabdoider Tumor (ATRT)

Ausschlusskriterien

1. Rasch fortschreitende Erkrankung vor HCT, definiert als klinischer oder radiologischer Nachweis einer Krankheitsprogression ≤ 3 Wochen vor Protokollregistrierung trotz vorherigem Erreichen einer stabilen oder fehlenden Erkrankung (Anhang C & D) (Anmerkung: nachdem die Eignung für die Erkrankung festgestellt wurde, zusätzliche Bildgebung Studien sind in den drei Wochen vor Beginn der Konditionierung nicht erforderlich, es sei denn, es bestehen klinische Bedenken).
2. Patienten, die die Strahlungsschwellenwerte erreicht haben und von der Behandlung mit 3 Gy TBI ausgeschlossen sind.
3. Diffuse intrinsische pontine Gliome (DIPG) sind ausgeschlossen.
4. Leistungsstatus: Karnofsky oder Lansky <60 % Hinweis: Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehfähig sind, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung des Leistungsscores als gehfähig betrachtet
5. Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, den Behandlungsplan oder die Anforderungen an die Sicherheitsüberwachung der Studie einzuhalten. Children's Hospital of Wisconsin Medical College of Wisconsin PI: Monica S. Thakar, MD

6. Signifikante Organfunktionsstörung, die die Einhaltung der Konditionierung oder der GVHD-Prophylaxe verhindern oder die Überlebenswahrscheinlichkeit stark einschränken würde, definiert als:

   1. Herz: Für Patienten, die keine inotropen Medikamente einnehmen und die keine therapiebedürftige Herzinsuffizienz haben: Symptomatische koronare Herzkrankheit oder Ejektionsfraktion < 35 % oder, falls keine Ejektionsfraktion erhalten werden kann, Verkürzungsfraktion von < 26 %. Wenn die Verkürzungsfraktion < 26 % beträgt, ist eine kardiologische Beratung erforderlich, wobei der PI die endgültige Genehmigung der Eignung hat. Für Patienten, die inotrope Medikamente einnehmen: Patienten mit korrigierter Herzfunktion sind geeignet, d. h. Patienten, die inotrope Medikamente einnehmen, um die Eignung für die Herzfunktion für EF ≥ 35 % und SF ≥ 26 % aufrechtzuerhalten.
   2. Pulmonal: DLCO < 40 % TLC < 40 %, FEV1 < 40 % und/oder zusätzliche kontinuierliche Sauerstoffzufuhr
   3. Leber: Patienten mit klinischen oder Laboranzeichen einer Lebererkrankung werden auf die Ursache der Lebererkrankung, ihren klinischen Schweregrad in Bezug auf die Leberfunktion, die Überbrückung der Fibrose und den Grad der portalen Hypertonie untersucht. Der Patient wird ausgeschlossen, wenn festgestellt wird, dass er/sie ein fulminantes Leberversagen, eine Leberzirrhose mit Anzeichen einer portalen Hypertonie, eine alkoholische Hepatitis, Ösophagusvarizen, eine Vorgeschichte mit blutenden Ösophagusvarizen, hepatische Enzephalopathie, nicht korrigierbare hepatische synthetische Dysfunktion aufweist, die sich durch Verlängerung zeigt der Prothrombinzeit, Aszites im Zusammenhang mit portaler Hypertonie, bakteriellem oder pilzlichem Leberabszess, Gallenobstruktion, chronischer Virushepatitis mit Gesamtserumbilirubin > 3 mg/dl oder symptomatischer Gallenerkrankung
7. Patienten mit schweren aktiven Infektionen
8. HIV-seropositive Patienten
9. Patienten mit schlecht eingestelltem Bluthochdruck trotz mehrfacher blutdrucksenkender Medikation
10. Fruchtbare Frauen, die nicht bereit sind, während und für die zwölf Monate nach der Behandlung Verhütungsmethoden anzuwenden, sowie Frauen, die schwanger sind oder aktiv stillen
11. Fruchtbare Männer, die nicht bereit sind, während und für die zwölf Monate nach der Behandlung Verhütungsmethoden anzuwenden
12. Die Lebenserwartung ist durch andere Krankheiten als bösartige Erkrankungen stark eingeschränkt
13. Patienten, die zuvor eine allogene HCT erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt

SPENDERAUSWAHL Eine unabhängige Spendersuche ist für die Teilnahme an dieser Studie nicht erforderlich. Das Fehlen von HLA-übereinstimmenden verwandten oder nicht verwandten Spendern ist keine Voraussetzung für die Teilnahme an dieser Studie.

A. Einschlusskriterien

1. Verwandte, HLA-haploidentische Spender, die für einen HLA-Haplotyp identisch sind und für eine beliebige Anzahl von HLA-A-, -B-, -C-, DRB1- oder DQB1-Loci des nicht geteilten Haplotyps nicht übereinstimmen.
2. Knochenmark wird als Quelle der Wahl für hämatopoetische Stammzellen priorisiert. In Fällen, in denen keine ausreichenden Stammzellen entnommen werden können, können frische (bevorzugt) oder kryokonservierte Spender-PBSC ersetzt werden. Falls PBSC verwendet werden, muss der Spender 18 Jahre oder älter sein.
3. Die Auswahl der HLA-haploidentischen Spender basiert auf institutionellen Standardkriterien; andernfalls erfolgt keine spezifische Priorisierung unter den geeigneten verfügbaren Spendern.

B. Ausschlusskriterien

1. Kinder unter 12 Jahren (Knochenmark) oder unter 18 Jahren (PBSC).
2. Kinder ab 12 Jahren, die in Anwesenheit eines Elternteils und eines behandelnden Arztes, der kein Mitglied des Betreuungsteams des Empfängers ist, keine informierte Zustimmung gegeben haben
3. Kinder im Alter von 12 bis 17,9 Jahren oder älter, die keinen ausreichenden peripheren Venenzugang haben, um sich sicher einer Apherese zu unterziehen
4. Spender, die nicht in der Lage oder bereit sind, sich einer Markentnahme oder PBSC-Sammlung für die erste HCT, einer Lagerung von autologem Blut vor der Markentnahme (falls zutreffend) oder einer Apherese eine Woche nach der Markentnahme zu unterziehen
5. Spender, von denen nicht erwartet wird, dass sie die Mindestzieldosis an Knochenmarkzellen (1 x 108 kernhaltige Zellen insgesamt/kg Körpergewicht des Empfängers) für die anfängliche Knochenmark-HCT- oder PBSC-Transplantation (5,0 x 106 CD34/kg Körpergewicht des Empfängers) erreichen. Der durchschnittliche Gehalt an kernhaltigen Zellen von geerntetem Knochenmark beträgt 22 x 106 kernhaltige Zellen/ml oder 220 x 108 kernhaltige Zellen/Liter insgesamt
6. HIV-positive Spender
7. Spender, die mit dem Empfänger kreuzweise positiv sind