Ensayo STIR de fase 2: trasplante haploidéntico y células asesinas naturales de donantes para tumores sólidos (STIR)

Criterios de inclusión:

1. Sin restricciones de edad
2. Solo se pueden inscribir sujetos que no sean candidatos apropiados para trasplantes de células hematopoyéticas (HCT) de hermanos autólogos o compatibles con HLA.

3. Enfermedades elegibles

   1. Neuroblastoma de alto riesgo (NB): debe haber progresado o recurrido después de la terapia de primera línea estándar, incluido el TCH autólogo, o no ser elegible para el TCH autólogo.
   2. Familia de tumores del sarcoma de Ewing (EWS) [incluye tumores neuroectodérmicos periféricos primitivos (PNET) y Ewing de huesos y tejidos blandos]. Debe haber progresado o recurrido después de la terapia estándar de primera línea que incluye doxorrubicina e ifosfamida.
   3. Rabdomiosarcoma de alto riesgo (RMS) o RMS alveolar de riesgo intermedio recurrente como más que un tumor locorregional: debe haber progresado o recurrido después de la terapia estándar de primera línea que incluye quimioterapia con vincristina, actinomicina y ciclofosfamida Y cirugía o radioterapia.
   4. Osteosarcoma: debe haber progresado o recurrido después de la terapia estándar de primera línea. Si es la primera recidiva, debe haber recidivado con a) ≥ 4 nódulos pulmonares; b) afectación pulmonar bilateral; o c) recaída fuera de los pulmones.
   5. Tumores del SNC: Los tumores cerebrales malignos de alto riesgo que son recurrentes o refractarios a la terapia estándar de primera línea son elegibles. Los diagnósticos incluyen: meduloblastoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), ependimoma, glioma/astrocitoma de alto grado (grado 3 o 4), tumor de células germinales o tumor teratoideo-rabdoideo atípico (ATRT)

Criterio de exclusión

1. Enfermedad de progresión rápida antes del TCH, definida como evidencia clínica o radiográfica de progresión de la enfermedad ≤ 3 semanas antes del registro del protocolo a pesar de lograr previamente una enfermedad estable o sin enfermedad (Apéndice C y D) (Nota: después de que se haya determinado la elegibilidad de la enfermedad, se requieren imágenes adicionales los estudios no son necesarios durante las tres semanas previas al inicio del acondicionamiento a menos que existan preocupaciones clínicas).
2. Pacientes que han alcanzado los límites del umbral de radiación y están excluidos de recibir TBI de 3 Gy.
3. Se excluyen los gliomas pontinos intrínsecos difusos (GPID).
4. Estado funcional: Karnofsky o Lansky <60 % Nota: Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento
5. Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con el plan de tratamiento o los requisitos de control de seguridad del estudio Página 16 de 86 Children's Hospital of Wisconsin Medical College of Wisconsin IP: Monica S. Thakar, MD

6. Disfunción orgánica significativa que impediría el cumplimiento del acondicionamiento, la profilaxis de la EICH o limitaría gravemente la probabilidad de supervivencia, definida como:

   1. Cardíaco: Para pacientes que no toman medicamentos inotrópicos y que no tienen insuficiencia cardíaca que requiera tratamiento: Arteriopatía coronaria sintomática o fracción de eyección <35 % o, si no se puede obtener la fracción de eyección, fracción de acortamiento <26 %. Si la fracción de manteca es <26 %, se requiere una consulta de cardiología con el PI que tiene la aprobación final de elegibilidad. Para pacientes que toman medicamentos inotrópicos: serán elegibles los pacientes que muestren una función cardíaca corregida, es decir, los pacientes que toman medicamentos inotrópicos para mantener la elegibilidad de la función cardíaca EF ≥ 35 % y SF ≥ 26 %.
   2. Pulmonar: DLCO <40% TLC <40%, FEV1 <40% y/o recibiendo oxígeno continuo suplementario
   3. Hígado: El paciente con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática será evaluado para determinar la causa de la enfermedad hepática, su gravedad clínica en términos de función hepática, fibrosis en puente y el grado de hipertensión portal. El paciente será excluido si se encuentra insuficiencia hepática fulminante, cirrosis hepática con evidencia de hipertensión portal, hepatitis alcohólica, várices esofágicas, antecedentes de várices esofágicas sangrantes, encefalopatía hepática, disfunción sintética hepática no corregible evidenciada por prolongación del tiempo de protrombina, ascitis relacionada con hipertensión portal, absceso hepático bacteriano o fúngico, obstrucción biliar, hepatitis viral crónica con bilirrubina sérica total >3 mg/dl o enfermedad biliar sintomática
7. Pacientes con infecciones activas graves
8. pacientes seropositivos al VIH
9. Pacientes con hipertensión mal controlada a pesar de múltiples medicamentos antihipertensivos
10. Mujeres fértiles que no estén dispuestas a usar técnicas anticonceptivas durante y durante los doce meses posteriores al tratamiento, así como mujeres embarazadas o en período de lactancia activa.
11. Hombres fértiles que no están dispuestos a usar técnicas anticonceptivas durante y durante los doce meses posteriores al tratamiento.
12. Esperanza de vida severamente limitada por enfermedades distintas a la malignidad
13. Los pacientes que han recibido un HCT alogénico anterior no son elegibles

SELECCIÓN DE DONANTES No se requiere una búsqueda de donantes no emparentados para participar en este ensayo. La falta de donantes relacionados o no relacionados con HLA compatible no es un requisito para participar en este ensayo.

A. Criterios de inclusión

1. Donantes relacionados, HLA-haploidénticos que son idénticos para un haplotipo HLA y no coinciden para cualquier número de loci HLA-A, -B, -C, DRB1 o DQB1 del haplotipo no compartido.
2. Se dará prioridad a la médula como la fuente de elección de células madre hematopoyéticas. En los casos en que no se puedan recolectar células madre adecuadas, se pueden sustituir por PBSC de donante frescas (preferidas) o crioconservadas. En el caso de que se utilicen PBSC, el donante debe tener 18 años o más.
3. La selección de donantes HLA-haploidénticos se basará en criterios institucionales estándar; de lo contrario, no se realizará una priorización específica entre los donantes adecuados disponibles.

B. Criterios de exclusión

1. Niños menores de 12 años (médula) o menores de 18 años (PBSC).
2. Niños mayores o iguales a 12 años de edad que no hayan dado su consentimiento informado en presencia de un padre y un médico tratante que no sea miembro del equipo de atención del beneficiario
3. Niños mayores o iguales a 12-17.9 años de edad que tienen acceso venoso periférico inadecuado para someterse a aféresis de manera segura
4. Donantes que no pueden o no quieren someterse a la recolección de médula o recolección de PBSC para el HCT inicial, almacenamiento de sangre autóloga antes de la recolección de médula (si corresponde) o aféresis una semana después de la recolección de médula
5. Donantes que no se espera alcancen la dosis objetivo mínima de células de la médula (1 x 108 células nucleadas totales/kg de peso del receptor) para el trasplante inicial de HCT o PBSC de médula (5,0 x 106 CD34/kg de peso del receptor). El contenido promedio de células nucleadas de la médula recolectada es de 22 x 106 células nucleadas/ml o 220 x 108 células nucleadas totales/litro.
6. donantes seropositivos
7. Donantes con compatibilidad cruzada positiva con el receptor