Испытание STIR фазы 2: гаплоидентичный трансплантат и донорские натуральные клетки-киллеры для солидных опухолей (STIR)

Критерии включения:

1. Нет возрастных ограничений
2. Могут быть зачислены только субъекты, которые не являются подходящими кандидатами для трансплантации аутологичных или HLA-совместимых родственных гемопоэтических клеток (HCT).

3. Подходящие заболевания

   1. Нейробластома высокого риска (NB): Должна прогрессировать или рецидивировать после стандартной передовой терапии, включая аутологичную HCT, или быть неприемлемой для аутологичной HCT.
   2. Семейство опухолей саркомы Юинга (EWS) [включает как кости, так и опухоли мягких тканей Юинга и периферические примитивные нейроэктодермальные опухоли (PNET)]. Должен прогрессировать или рецидивировать после стандартной терапии первой линии, которая включает доксорубицин и ифосфамид.
   3. Рабдомиосаркома высокого риска (РМС) или альвеолярная РРС среднего риска, рецидивирующая как более чем локо-регионарная опухоль: Должна прогрессировать или рецидивировать после стандартной передовой терапии, которая включает химиотерапию винкристином, актиномицином и циклофосфамидом, а также хирургическое вмешательство или лучевую терапию.
   4. Остеосаркома: должна прогрессировать или рецидивировать после стандартной передовой терапии. Если первый рецидив, он должен повториться с а) ≥ 4 узлами в легких; б) двустороннее поражение легких; или c) рецидив вне легких.
   5. Опухоли ЦНС: Злокачественные опухоли головного мозга высокого риска, которые являются рецидивирующими или рефрактерными к стандартной передовой терапии, имеют право на участие. Диагнозы включают: медуллобластому, примитивную нейроэктодермальную опухоль (ПНЭО), эпендимому, глиому/астроцитому высокой степени злокачественности (3 или 4 степени), герминогенную опухоль или атипичную тератоидно-рабдоидную опухоль (АТРО).

Критерий исключения

1. Быстро прогрессирующее заболевание до ТГСК, определяемое как клинические или рентгенологические признаки прогрессирования заболевания ≤ 3 недель до регистрации в протоколе, несмотря на предыдущее достижение стабильного состояния или его отсутствие (Приложение C и D) (Примечание: после определения приемлемости заболевания, дополнительные методы визуализации исследования не требуются в течение трех недель до начала кондиционирования, если нет клинических опасений).
2. Пациенты, достигшие пределов радиационного порога и исключенные из получения ЧМТ в дозе 3 Гр.
3. Исключаются диффузные внутренние глиомы моста (DIPG).
4. Состояние работоспособности: Карновски или Лански <60% Примечание. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
5. Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать план лечения или требования мониторинга безопасности исследования Страница 16 из 86 Детская больница Висконсина Медицинский колледж штата Висконсин PI: Monica S. Thakar, MD

6. Значительная органная дисфункция, которая препятствует соблюдению режима кондиционирования, профилактики РТПХ или серьезно ограничивает вероятность выживания, определяется как:

   1. Сердечные: Для пациентов, не принимающих инотропные препараты и у которых нет сердечной недостаточности, требующей лечения: Симптоматическая ишемическая болезнь сердца или фракция выброса <35% или, если невозможно получить фракцию выброса, фракция укорочения <26%. Если фракция укорочения <26%, требуется консультация кардиолога с PI, получившим окончательное одобрение приемлемости. Для пациентов, принимающих инотропные препараты: пациенты со скорректированной сердечной функцией будут иметь право на участие, т. е. пациенты, которые принимают инотропные препараты для поддержания ФВ ≥ 35% и SF ≥ 26% соответствия функции сердца.
   2. Легочные: DLCO <40%, TLC <40%, FEV1 <40% и/или получение дополнительного непрерывного кислорода
   3. Печень: пациент с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени будет оцениваться на предмет причины заболевания печени, его клинической тяжести с точки зрения функции печени, мостовидного фиброза и степени портальной гипертензии. Пациент будет исключен, если у него будет обнаружена фульминантная печеночная недостаточность, цирроз печени с признаками портальной гипертензии, алкогольный гепатит, варикозное расширение вен пищевода, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода в анамнезе, печеночная энцефалопатия, некорригируемая синтетическая дисфункция печени, проявляющаяся пролонгированием протромбинового времени, асцит, связанный с портальной гипертензией, бактериальный или грибковый абсцесс печени, обструкция желчевыводящих путей, хронический вирусный гепатит с общим билирубином в сыворотке >3 мг/дл или симптоматическое заболевание желчевыводящих путей
7. Пациенты с тяжелыми активными инфекциями
8. ВИЧ-серопозитивные пациенты
9. Пациенты с плохо контролируемой артериальной гипертензией, несмотря на прием нескольких антигипертензивных препаратов.
10. Фертильные женщины, которые не желают использовать методы контрацепции во время и в течение двенадцати месяцев после лечения, а также женщины, которые беременны или активно кормят грудью
11. Фертильные мужчины, которые не желают использовать методы контрацепции во время и в течение двенадцати месяцев после лечения.
12. Ожидаемая продолжительность жизни сильно ограничена другими заболеваниями, кроме злокачественных
13. Пациенты, ранее перенесшие аллогенную HCT, не подходят.

ВЫБОР ДОНОРОВ Поиск неродственного донора не требуется для участия в этом испытании. Отсутствие HLA-совместимых родственных или неродственных доноров не является обязательным условием для участия в этом испытании.

А. Критерии включения

1. Родственные, HLA-гаплоидентичные доноры, идентичные по одному гаплотипу HLA и не совпадающие по любому количеству локусов HLA-A, -B, -C, DRB1 или DQB1 неразделенного гаплотипа.
2. Костный мозг будет приоритетным в качестве предпочтительного источника гемопоэтических стволовых клеток. В случаях, когда невозможно собрать адекватные стволовые клетки, можно заменить их свежими (предпочтительно) или криоконсервированными донорскими PBSC. В случае использования PBSC донор должен быть старше 18 лет.
3. Отбор HLA-гаплоидентичных доноров будет основываться на стандартных институциональных критериях; в противном случае конкретная приоритизация среди подходящих доступных доноров не будет сделана.

B. Критерии исключения

1. Дети до 12 лет (костный мозг) или до 18 лет (PBSC).
2. Дети старше 12 лет или равные им, которые не дали информированного согласия в присутствии родителя и лечащего врача, который не является членом группы ухода получателя
3. Дети в возрасте от 12 до 17,9 лет с недостаточным доступом к периферическим венам для безопасного проведения афереза
4. Доноры, которые не могут или не хотят пройти забор костного мозга или сбор PBSC для первоначальной HCT, хранение аутологичной крови до сбора костного мозга (если применимо) или аферез через неделю после сбора костного мозга
5. Доноры, которые, как ожидается, не получат минимальную целевую дозу клеток костного мозга (1 x 108 общих ядерных клеток/кг веса реципиента) для начальной трансплантации HCT или PBSC костного мозга (5,0 x 106 CD34/кг веса реципиента). Среднее содержание ядерных клеток в собранном костном мозге составляет 22 x 106 ядерных клеток/мл или 220 x 108 ядерных клеток в целом на литр.
6. ВИЧ-положительные доноры
7. Доноры, у которых перекрестная совместимость положительна с реципиентом