Prova STIR di fase 2: trapianto aploidentico e cellule natural killer del donatore per tumori solidi (STIR)

Criterio di inclusione:

1. Nessun limite di età
2. Possono essere arruolati solo soggetti che non sono candidati idonei per trapianti di cellule ematopoietiche (HCT) di fratelli autologhi o compatibili con HLA.

3. Malattie ammissibili

   1. Neuroblastoma ad alto rischio (NB): deve essere progredito o recidivato dopo la terapia di prima linea standard incluso l'HCT autologo o non essere idoneo per l'HCT autologo.
   2. Ewing Sarcoma Family of Tumors (EWS) [comprende sia ossa che tessuti molli Ewing e tumori neuroectodermici primitivi periferici (PNET)]. Deve essere progredito o recidivato dopo la terapia di prima linea standard che include doxorubicina e ifosfamide.
   3. Rabdomiosarcoma ad alto rischio (RMS) o RMS alveolare a rischio intermedio ricorrente come tumore più che loco-regionale: deve essere progredito o recidivato dopo la terapia di prima linea standard che include la chemioterapia con vincristina, actinomicina e ciclofosfamide E chirurgia o radioterapia.
   4. Osteosarcoma: deve essere progredito o recidivato dopo la terapia di prima linea standard. Se prima recidiva, deve essersi ripresentato con a) ≥ 4 noduli polmonari; b) interessamento polmonare bilaterale; o c) recidiva al di fuori dei polmoni.
   5. Tumori del sistema nervoso centrale: sono ammissibili i tumori cerebrali maligni ad alto rischio che sono ricorrenti o refrattari alla terapia di prima linea standard. Le diagnosi includono: medulloblastoma, tumore neuroectodermico primitivo (PNET), ependimoma, glioma/astrocitoma di alto grado (grado 3 o 4), tumore a cellule germinali o tumore teratoide-rabdoide atipico (ATRT)

Criteri di esclusione

1. Malattia in rapida progressione prima dell'HCT, definita come evidenza clinica o radiografica di progressione della malattia ≤ 3 settimane prima della registrazione del protocollo nonostante il precedente raggiungimento di malattia stabile o assente (Appendice C e D) (Nota: dopo che è stata determinata l'idoneità della malattia, ulteriori esami di imaging non sono necessari studi durante le tre settimane precedenti l'inizio del condizionamento a meno che non vi siano preoccupazioni cliniche).
2. Pazienti che hanno raggiunto i limiti della soglia di radiazione e sono esclusi dal ricevere 3 Gy TBI.
3. Sono esclusi i gliomi pontini intrinseci diffusi (DIPG).
4. Stato delle prestazioni: Karnofsky o Lansky <60% Nota: i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio delle prestazioni
5. Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare il piano di trattamento o i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio Pagina 16 di 86 Children's Hospital of Wisconsin Medical College of Wisconsin PI: Monica S. Thakar, MD

6. Significativa disfunzione d'organo che impedirebbe il rispetto del condizionamento, la profilassi GVHD o limiterebbe gravemente la probabilità di sopravvivenza, definita come:

   1. Cardiaco: per i pazienti che non assumono farmaci inotropi e che non hanno insufficienza cardiaca che richieda terapia: coronaropatia sintomatica o frazione di eiezione <35% o, se non è possibile ottenere la frazione di eiezione, frazione accorciata <26%. Se la frazione di accorciamento è <26% è richiesto un consulto cardiologico con l'approvazione finale dell'idoneità da parte del PI. Per i pazienti che assumono farmaci inotropi: saranno idonei i pazienti che mostrano una funzione cardiaca corretta, ovvero i pazienti che assumono farmaci inotropi per mantenere l'idoneità della funzione cardiaca EF ≥ 35% e SF≥ 26%.
   2. Polmonare: DLCO <40% TLC <40%, FEV1 <40% e/o ricezione di ossigeno continuo supplementare
   3. Fegato: il paziente con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica sarà valutato per la causa della malattia epatica, la sua gravità clinica in termini di funzionalità epatica, fibrosi a ponte e grado di ipertensione portale. Il paziente verrà escluso se si riscontra insufficienza epatica fulminante, cirrosi epatica con evidenza di ipertensione portale, epatite alcolica, varici esofagee, anamnesi di sanguinamento da varici esofagee, encefalopatia epatica, disfunzione sintetica epatica non correggibile manifestata da prolungamento del tempo di protrombina, ascite correlata a ipertensione portale, ascesso epatico batterico o fungino, ostruzione biliare, epatite virale cronica con bilirubina sierica totale >3 mg/dL o malattia biliare sintomatica
7. Pazienti con gravi infezioni attive
8. Pazienti sieropositivi
9. Pazienti con ipertensione scarsamente controllata nonostante molteplici farmaci antipertensivi
10. Donne fertili che non sono disposte a utilizzare tecniche contraccettive durante e per i dodici mesi successivi al trattamento, così come donne in gravidanza o che allattano attivamente
11. Maschi fertili che non sono disposti a utilizzare tecniche contraccettive durante e per i dodici mesi successivi al trattamento
12. Aspettativa di vita fortemente limitata da malattie diverse dalle neoplasie
13. I pazienti che hanno ricevuto un precedente HCT allogenico non sono idonei

SELEZIONE DEL DONATORE Per partecipare a questa sperimentazione non è richiesta una ricerca di donatore non imparentato. La mancanza di donatori correlati o non correlati HLA non è un requisito per l'ingresso in questo studio.

A. Criteri di inclusione

1. Donatori HLA-aploidentici correlati che sono identici per un aplotipo HLA e non corrispondenti per qualsiasi numero di loci HLA-A, -B, -C, DRB1 o DQB1 dell'aplotipo non condiviso.
2. Il midollo avrà la priorità come fonte di scelta di cellule staminali ematopoietiche. Nei casi in cui non è possibile raccogliere cellule staminali adeguate, possono essere sostituite PBSC donate fresche (preferibilmente) o criopreservate. Nel caso in cui vengano utilizzate PBSC, il donatore deve avere almeno 18 anni di età.
3. La selezione dei donatori HLA-aploidentici si baserà su criteri istituzionali standard; in caso contrario non verrà stabilita alcuna priorità specifica tra i donatori idonei disponibili.

B. Criteri di esclusione

1. Bambini di età inferiore a 12 anni (midollo) o inferiore a 18 anni (PBSC).
2. Bambini di età superiore o uguale a 12 anni che non hanno fornito il consenso informato in presenza di un genitore e di un medico curante che non è un membro del team di assistenza del ricevente
3. Bambini di età superiore o uguale a 12-17,9 anni che hanno un accesso venoso periferico inadeguato per sottoporsi in sicurezza ad aferesi
4. Donatori che non possono o non vogliono sottoporsi al prelievo di midollo o al prelievo di PBSC per l'HCT iniziale, alla conservazione del sangue autologo prima del prelievo di midollo (se applicabile) o all'aferesi una settimana dopo il prelievo di midollo
5. Donatori che non dovrebbero raggiungere la dose target minima di cellule midollari (1 x 108 cellule nucleate totali/kg di peso del ricevente) per il trapianto iniziale di HCT o PBSC di midollo (5,0 x 106 CD34/kg di peso del ricevente). Il contenuto medio di cellule nucleate del midollo raccolto è di 22 x 106 cellule nucleate/mL o 220 x 108 cellule nucleate totali/litro
6. Donatori sieropositivi
7. Donatori che risultano positivi al cross-match con il ricevente