Essai STIR de phase 2 : Transplantation haploidentique et cellules tueuses naturelles de donneurs pour les tumeurs solides (STIR)

Critère d'intégration:

1. Pas de limite d'âge
2. Seuls les sujets qui ne sont pas des candidats appropriés pour des greffes de cellules hématopoïétiques fraternelles autologues ou compatibles HLA peuvent être inscrits.

3. Maladies éligibles

   1. Neuroblastome à haut risque (NB): Doit avoir progressé ou récidivé après un traitement de première ligne standard, y compris le HCT autologue, ou être inéligible au HCT autologue.
   2. Famille de tumeurs du sarcome d'Ewing (EWS) [comprend à la fois les tumeurs osseuses et des tissus mous et les tumeurs neuroectodermiques primitives périphériques (PNET)]. Doit avoir progressé ou récidivé après un traitement de première ligne standard qui comprend la doxorubicine et l'ifosfamide.
   3. Rhabdomyosarcome à haut risque (RMS) ou RMS alvéolaire à risque intermédiaire récurrent comme une tumeur plus que loco-régionale : doit avoir progressé ou récidivé après un traitement de première ligne standard qui comprend une chimiothérapie avec de la vincristine, de l'actinomycine et du cyclophosphamide ET une intervention chirurgicale ou une radiothérapie.
   4. Ostéosarcome : Doit avoir progressé ou récidivé après un traitement de première ligne standard. Si première rechute, doit avoir récidivé avec a) ≥ 4 nodules pulmonaires ; b) atteinte pulmonaire bilatérale ; ou c) rechute à l'extérieur des poumons.
   5. Tumeurs du SNC : les tumeurs cérébrales malignes à haut risque qui sont récurrentes ou réfractaires au traitement de première ligne standard sont éligibles. Les diagnostics incluent : médulloblastome, tumeur neuro-ectodermique primitive (PNET), épendymome, gliome/astrocytome de haut grade (grade 3 ou 4), tumeur germinale ou tumeur tératoïde-rhabdoïde atypique (ATRT)

Critère d'exclusion

1. Maladie à progression rapide avant HCT, définie comme une preuve clinique ou radiographique de la progression de la maladie ≤ 3 semaines avant l'enregistrement du protocole malgré l'obtention antérieure d'une maladie stable ou d'aucune maladie (annexes C et D) (Remarque : une fois l'éligibilité à la maladie déterminée, une imagerie supplémentaire les études ne sont pas nécessaires pendant les trois semaines précédant le début du conditionnement, sauf en cas de problème clinique).
2. Les patients qui ont atteint les limites de seuil de rayonnement et sont exclus de recevoir 3 Gy TBI.
3. Les gliomes pontiques intrinsèques diffus (DIPG) sont exclus.
4. Statut de performance : Karnofsky ou Lansky < 60 %
5. Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer au plan de traitement ou aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude.

6. Dysfonctionnement organique important qui empêcherait l'observance du conditionnement, de la prophylaxie de la GVHD ou limiterait sévèrement la probabilité de survie, défini comme :

   1. Cardiaque : Pour les patients ne prenant pas de médicaments inotropes et qui ne présentent pas d'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement : maladie coronarienne symptomatique ou fraction d'éjection < 35 % ou, s'il est impossible d'obtenir une fraction d'éjection, fraction de raccourcissement < 26 %. Si la fraction de raccourcissement est < 26 %, une consultation en cardiologie est requise avec le CP ayant l'approbation finale de l'éligibilité. Pour les patients prenant des médicaments inotropes : les patients présentant une fonction cardiaque corrigée seront éligibles, c'est-à-dire les patients qui prennent des médicaments inotropes pour maintenir l'éligibilité de la fonction cardiaque EF ≥ 35 % et SF ≥ 26 %.
   2. Pulmonaire : DLCO <40 % TLC <40 %, FEV1 <40 % et/ou recevant de l'oxygène continu supplémentaire
   3. Foie : le patient présentant des signes cliniques ou de laboratoire d'une maladie du foie sera évalué pour déterminer la cause de la maladie du foie, sa gravité clinique en termes de fonction hépatique, de fibrose en pont et le degré d'hypertension portale. Le patient sera exclu s'il présente une insuffisance hépatique fulminante, une cirrhose du foie avec des signes d'hypertension portale, une hépatite alcoolique, des varices œsophagiennes, des antécédents de varices œsophagiennes hémorragiques, une encéphalopathie hépatique, un dysfonctionnement synthétique hépatique incorrigible se manifestant par une prolongation du temps de prothrombine, ascite liée à une hypertension portale, abcès hépatique bactérien ou fongique, obstruction biliaire, hépatite virale chronique avec bilirubine sérique totale > 3 mg/dL ou maladie biliaire symptomatique
7. Patients atteints d'infections actives graves
8. Patients séropositifs pour le VIH
9. Patients ayant une hypertension mal contrôlée malgré plusieurs médicaments antihypertenseurs
10. Les femmes fertiles qui ne veulent pas utiliser de techniques contraceptives pendant et pendant les douze mois suivant le traitement, ainsi que les femmes enceintes ou qui allaitent activement
11. Hommes fertiles qui refusent d'utiliser des techniques contraceptives pendant et pendant les douze mois suivant le traitement
12. Espérance de vie sévèrement limitée par des maladies autres que la malignité
13. Les patients qui ont déjà reçu un HCT allogénique ne sont pas éligibles

SÉLECTION DES DONNEURS Une recherche de donneurs non apparentés n'est pas requise pour participer à cet essai. L'absence de donneurs apparentés ou non apparentés HLA compatibles n'est pas une exigence pour participer à cet essai.

A. Critères d'inclusion

1. Donneurs HLA-haploidentiques apparentés qui sont identiques pour un haplotype HLA et incompatibles pour n'importe quel nombre de locus HLA-A, -B, -C, DRB1 ou DQB1 de l'haplotype non partagé.
2. La moelle sera prioritaire en tant que source de cellules souches hématopoïétiques de choix. Dans les cas où des cellules souches adéquates ne peuvent pas être collectées, des PBSC de donneur frais (préférés) ou cryoconservés peuvent être remplacés. Dans le cas où des PBSC sont utilisés, le donneur doit être âgé de 18 ans ou plus.
3. La sélection des donneurs HLA-haploidentiques sera basée sur des critères institutionnels standards ; sinon, aucune hiérarchisation spécifique ne sera faite parmi les donateurs disponibles appropriés.

B. Critères d'exclusion

1. Enfants de moins de 12 ans (moelle) ou de moins de 18 ans (PBSC).
2. Enfant âgé de 12 ans ou plus n'ayant pas donné son consentement éclairé en présence d'un parent et d'un médecin traitant non membre de l'équipe soignante du bénéficiaire
3. Enfants âgés de 12 à 17,9 ans ou plus qui ont un accès insuffisant aux veines périphériques pour subir une aphérèse en toute sécurité
4. Donneurs incapables ou refusant de subir un prélèvement de moelle ou un prélèvement PBSC pour le HCT initial, le stockage de sang autologue avant le prélèvement de moelle (le cas échéant) ou une aphérèse une semaine après le prélèvement de moelle
5. Les donneurs qui ne devraient pas atteindre la dose cible minimale de cellules de moelle (1 x 108 cellules nucléées totales/kg de poids du receveur) pour la greffe initiale de moelle HCT ou PBSC (5,0 x 106 CD34/kg de poids du receveur). La teneur moyenne en cellules nucléées de la moelle récoltée est de 22 x 106 cellules nucléées/mL ou 220 x 108 cellules nucléées totales/litre
6. Donneurs séropositifs
7. Les donneurs qui sont cross-match positifs avec le receveur