Fáze 2 studie STIR: Haploidentická transplantace a přirozené zabíječe dárcovských buněk pro pevné nádory (STIR)

Kritéria pro zařazení:

1. Žádné věkové omezení
2. Mohou být zapsáni pouze jedinci, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro autologní nebo HLA-shodné sourozenecké transplantace hematopoetických buněk (HCT).

3. Nemoci způsobilé

   1. Vysoce rizikový neuroblastom (NB): Musí progredovat nebo se opakovat po standardní frontové terapii včetně autologní HCT, nebo být nezpůsobilý pro autologní HCT.
   2. Rodina nádorů Ewingova sarkomu (EWS) [zahrnuje Ewingovy a periferní primitivní neuroektodermální nádory (PNET)]. Musí progredovat nebo se opakovat po standardní frontové terapii, která zahrnuje doxorubicin a ifosfamid.
   3. Vysoce rizikový rabdomyosarkom (RMS) nebo alveolární RMS se středním rizikem recidivující jako více než lokoregionální tumor: Musí progredovat nebo se opakovat po standardní frontové terapii, která zahrnuje chemoterapii vinkristinem, aktinomycinem a cyklofosfamidem A buď operaci nebo radioterapii.
   4. Osteosarkom: Musí progredovat nebo se opakovat po standardní frontové terapii. Pokud došlo k prvnímu relapsu, musí se opakovat s a) ≥ 4 plicními uzly; b) oboustranné postižení plic; nebo c) relaps mimo plíce.
   5. Nádory CNS: Vhodné jsou vysoce rizikové maligní nádory mozku, které jsou recidivující nebo refrakterní na standardní frontovou terapii. Diagnózy zahrnují: Meduloblastom, primitivní neuroektodermální tumor (PNET), ependymom, gliom/astrocytom vysokého stupně (stupeň 3 nebo 4), gliom/astrocytom, tumor ze zárodečných buněk nebo atypický teratoidně-rhabdoidní tumor (ATRT)

Kritéria vyloučení

1. Rychle progredující onemocnění před HCT, definované jako klinický nebo rentgenový důkaz progrese onemocnění ≤ 3 týdny před registrací protokolu navzdory předchozímu dosažení stabilního nebo žádného onemocnění (příloha C a D) (Poznámka: poté, co byla stanovena způsobilost onemocnění, další zobrazení studie nejsou nutné během tří týdnů před začátkem kondicionování, pokud neexistují klinické obavy).
2. Pacienti, kteří dosáhli limitů radiačního prahu a jsou vyloučeni z podávání 3 Gy TBI.
3. Difuzní vnitřní pontinní gliomy (DIPG) jsou vyloučeny.
4. Výkonnostní stav: Karnofsky nebo Lansky <60 % Poznámka: Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu
5. Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit plán léčby nebo požadavky na monitorování bezpečnosti studie Strana 16 z 86 Children's Hospital of Wisconsin Medical College of Wisconsin PI: Monica S. Thakar, MD

6. Významná orgánová dysfunkce, která by bránila dodržování kondicionování, profylaxi GVHD nebo by vážně omezovala pravděpodobnost přežití, definovaná jako:

   1. Srdeční: Pro pacienty, kteří neužívají inotropní léky a kteří nemají srdeční selhání vyžadující léčbu: Symptomatické onemocnění koronárních tepen nebo ejekční frakce <35 % nebo, pokud není možné získat ejekční frakci, zkrácení frakce <26 %. Pokud je frakce zkrácení < 26 %, je nutná kardiologická konzultace s PI, která má konečné schválení způsobilosti. Pro pacienty užívající inotropní léky: Nárok budou mít pacienti s korigovanou srdeční funkcí, tj. pacienti, kteří užívají inotropní léky k udržení EF ≥ 35 % a SF ≥ 26 % způsobilosti srdeční funkce.
   2. Plicní: DLCO <40% TLC <40%, FEV1 <40% a/nebo příjem doplňkového nepřetržitého kyslíku
   3. Játra: U pacienta s klinickým nebo laboratorním průkazem jaterního onemocnění bude vyšetřena příčina onemocnění jater, jeho klinická závažnost ve smyslu jaterních funkcí, přemosťující fibrózy a stupně portální hypertenze. Pacient bude vyloučen, pokud u něj bude zjištěno fulminantní jaterní selhání, cirhóza jater s projevy portální hypertenze, alkoholická hepatitida, jícnové varixy, anamnéza krvácejících jícnových varixů, jaterní encefalopatie, neopravitelná syntetická jaterní dysfunkce prokázaná prodloužením protrombinového času, ascites související s portální hypertenzí, bakteriální nebo plísňový jaterní absces, obstrukce žlučových cest, chronická virová hepatitida s celkovým sérovým bilirubinem > 3 mg/dl nebo symptomatické onemocnění žlučových cest
7. Pacienti se závažnými aktivními infekcemi
8. HIV séropozitivní pacienti
9. Pacienti se špatně kontrolovanou hypertenzí navzdory vícenásobné antihypertenzivní medikaci
10. Plodné ženy, které nejsou ochotny používat antikoncepční techniky během léčby a dvanáct měsíců po léčbě, stejně jako ženy, které jsou těhotné nebo aktivně kojí
11. Plodní muži, kteří nejsou ochotni používat antikoncepční techniky během léčby a dvanáct měsíců po léčbě
12. Očekávaná délka života je výrazně omezena jinými nemocemi než zhoubným
13. Pacienti, kteří dříve dostali alogenní HCT, nejsou vhodní

VÝBĚR DÁRCE Pro vstup do této zkoušky není vyžadováno vyhledávání nesouvisejících dárců. Nedostatek příbuzných nebo nepříbuzných dárců odpovídajících HLA není podmínkou pro zařazení do této studie.

A. Kritéria zahrnutí

1. Příbuzní, HLA-haploidentičtí dárci, kteří jsou identičtí pro jeden haplotyp HLA a neshodují se v jakémkoli počtu lokusů HLA-A, -B, -C, DRB1 nebo DQB1 nesdíleného haplotypu.
2. Dřeň bude upřednostňována jako zdroj krvetvorných kmenových buněk volby. V případech, kdy nelze odebrat adekvátní kmenové buňky, lze nahradit čerstvým (preferovaným) nebo kryokonzervovaným dárcem PBSC. V případě použití PBSC musí být dárce starší 18 let.
3. HLA-haploidentický výběr dárce bude založen na standardních institucionálních kritériích; jinak nebude mezi vhodnými dostupnými dárci stanovena žádná konkrétní priorita.

B. Kritéria vyloučení

1. Děti mladší 12 let (dřeň) nebo mladší 18 let (PBSC).
2. Děti starší nebo rovné 12 letům, které neposkytly informovaný souhlas v přítomnosti rodiče a ošetřujícího lékaře, který není členem pečovatelského týmu příjemce
3. Děti starší nebo rovné 12-17,9 let, které nemají dostatečný přístup do periferních žil, aby mohly bezpečně podstoupit aferézu
4. Dárci, kteří nejsou schopni nebo ochotni podstoupit odběr dřeně nebo odběr PBSC pro počáteční HCT, skladování autologní krve před odběrem dřeně (je-li to možné) nebo aferézu jeden týden po odběru dřeně
5. Dárci, u kterých se neočekává splnění minimální cílové dávky buněk dřeně (1 x 108 celkových jaderných buněk/kg hmotnosti příjemce) pro počáteční transplantaci dřeně HCT nebo PBSC (5,0 x 106 CD34/kg hmotnosti příjemce). Průměrný obsah jaderných buněk ve sklizené dřeni je 22 x 106 jaderných buněk/ml nebo 220 x 108 celkových jaderných buněk/litr
6. HIV pozitivní dárci
7. Dárci, kteří jsou křížově pozitivní s příjemcem