Klinisch onderzoek naar de effecten van op progestageen gebaseerde anticonceptie in het geslachtsorgaan van met hiv geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde vrouwen

Hormonale anticonceptie is een centraal onderdeel bij het voorkomen van onbedoelde zwangerschap; er zijn echter zorgen dat bepaalde methoden het risico op heteroseksuele hiv-acquisitie en -overdracht kunnen vergroten. Sommige onderzoeken, maar andere niet, hebben een verband gesuggereerd tussen het gebruik van hormonale anticonceptiva en een grotere vatbaarheid voor hiv, een snellere progressie van de ziekte van hiv en een grotere overdraagbaarheid op partners. Hormonale anticonceptie wijzigt het genitale slijmvlies op verschillende manieren, en de interacties van het endocriene systeem en het immuunsysteem zijn complex maar worden niet volledig begrepen. In sommige cross-sectionele onderzoeken lijken hormonale anticonceptiva in verband te worden gebracht met een verhoogde uitscheiding van HIV-DNA, maar niet van RNA, in het geslachtsorgaan, en het belang van deze bevindingen voor de overdracht van HIV is onduidelijk. Zeer weinig studies hebben prospectief genitale hiv-uitscheiding onderzocht voor en na het starten van anticonceptie. De effecten van hormonale anticonceptie in de setting van antiretrovirale therapie (ART) zijn ook niet bekend.

Hormonale anticonceptie, met name injecteerbare DMPA, wordt in veel delen van de wereld veel gebruikt, ook in omgevingen met een hoge hiv-prevalentie. Het is belangrijk dat de effecten van hormonale anticonceptie op hiv-acquisitie en hiv-uitscheiding en daaropvolgende overdraagbaarheid worden bepaald. Het effect van progestageen-anticonceptie-implantaten, zoals het levonorgestrel-staafimplantaat (LNG-implantaat), op hiv-uitscheiding is onbekend, en het zal interessant zijn om het te evalueren in vergelijking met het injecteerbare progestageen (DMPA), gezien hun verschillende kinetiek van hormoonafgifte, verschillen in progestageentype en de hoge werkzaamheid van beide methoden.

We stellen een pilootstudie voor onder 100 HIV-geïnfecteerde vrouwen en 30 niet-geïnfecteerde vrouwen in Lilongwe, Malawi, gerandomiseerd naar een DMPA- of LNG-implantaat om: 1) het effect te beoordelen en de impact te vergelijken van het type progestageenbevattende anticonceptie (injecteerbaar versus implantaat) op HIV-virale uitscheiding in het geslachtsorgaan van HIV+-vrouwen, 2) het effect beoordelen en de impact vergelijken van het type progestageenbevattende anticonceptie (injecteerbaar versus implantaat) op ontstekings-/immuunmarkers in het geslachtsorgaan van zowel HIV+- als HIV-vrouwen, en 3) de interactie beoordelen van op progestageen gebaseerde hormonale anticonceptie en ART door het onderzoeken van: i. anticonceptieve werkzaamheid (gemeten aan de hand van systemische hormoonspiegels en zwangerschapspercentage tijdens de follow-up), en ii. ART-werkzaamheid (door geneesmiddelconcentraties in bloed en geslachtsorganen en hiv-virale belastingsrespons in het plasma bij vrouwen die ART gebruiken).

Een algemeen onderzoeksdoel is het bepalen van de haalbaarheid en noodzaak van een grotere studie van determinanten van HIV-overdraagbaarheid en acquisitie in deze populatie.

De studie zou plaatsvinden in het Bwaila Maternity Hospital, de locatie van de door de CDC gesponsorde klinische studie Borstvoeding, antiretrovirale middelen en voeding (BAN), een partnerproject met deze studie. Vrouwen die de klinieken in Bwaila bezoeken (van wie een groot deel deelnam aan de BAN-studie) die met hormonale anticonceptie willen beginnen, zullen op de hoogte worden gebracht van de nieuwe studie en advies krijgen over de op progestageen gebaseerde anticonceptiva die binnen de studie beschikbaar zijn. BAN-vrouwen zullen specifiek worden aangeworven via radioberichten. In aanmerking komende vrouwen die geïnformeerde toestemming geven en akkoord gaan met randomisatie naar DMPA of het LNG-implantaat zullen worden ingeschreven. HIV-geïnfecteerde vrouwen kunnen ART gebruiken of ze kunnen pre-ART zijn.

Om de primaire uitkomsten van hiv-uitscheiding en mucosale immuunactivatie aan te pakken, zullen we hiv-RNA van de geslachtsorganen en ontstekings-/immuunmarkers kwantificeren op twee tijdstippen vóór en vier tijdstippen na randomisatie van de 100 met hiv geïnfecteerde en 30 niet met hiv geïnfecteerde vrouwen naar DMPA of LNG-implantaat. De twee tijdstippen voorafgaand aan randomisatie zullen plaatsvinden binnen de vorige menstruatiecyclus, zodat het ene bezoek plaatsvindt in de folliculaire fase en het andere in de luteale fase van de cyclus. Beoordelingen na het starten van anticonceptie vinden plaats op dag 3, 30, 90 en 6 maanden. Antiretrovirale niveaus in het bloed en de geslachtsorganen zullen op deze tijdstippen ook worden beoordeeld.

Op basis van recent bewijs dat suggereert dat het LNG-implantaat mogelijk een verminderde anticonceptieve werkzaamheid heeft bij gebruik in combinatie met het antiretrovirale efavirenz, zal de follow-up van het onderzoek worden uitgebreid met bezoeken op ongeveer 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 en 33 maanden na het starten van anticonceptie voor in totaal 6 extra bezoeken per deelnemer. Niet alle deelnemers beginnen op hetzelfde tijdstip met de studieverlenging, dus de 6 extra bezoeken kunnen variëren van ongeveer 9 maanden tot 24 maanden na het starten met anticonceptie tot ongeveer 18 maanden tot 33 maanden na het starten met anticonceptie. Beoordelingen tijdens deze bezoeken zullen betrekking hebben op de resultaten van anticonceptie en ART-werkzaamheid en hiv-uitscheiding.

Om de effecten van anticonceptie met progestageen op de verspreiding van hiv te analyseren, evenals het effect van elk type anticonceptiemiddel, zullen met hiv geïnfecteerde vrouwen op anticonceptie op basis van progestageen worden vergeleken binnen elke onderzoeksarm (voor en na het starten van anticonceptie), evenals tussen de twee anticonceptiearmen. Antiretroviraal gebruik zal worden beoordeeld op een onafhankelijk effect op de hiv-uitscheiding en ook om te bepalen of het het effect van de menstruatiecyclus of progestageen-anticonceptie op de hiv-uitscheiding wijzigt. Om de effecten van anticonceptie met progestageen op genitale inflammatoire/immuunmarkers te analyseren, zullen zowel HIV-geïnfecteerde als HIV-niet-geïnfecteerde vrouwen die op progestageen gebaseerde anticonceptie gebruiken, afzonderlijk en gecombineerd worden vergeleken, waarbij de HIV-status wordt behandeld als een potentiële effectmodificator, binnen elke onderzoeksarm ( voor en na het starten van anticonceptie), evenals tussen de twee anticonceptie-armen. Deze studie zal informatie verschaffen over de aanvaardbaarheid van randomisatie naar anticonceptie-opties, de algehele retentie van de studie en schattingen van het effect van progestageenanticonceptie op hiv-genitale shedding en ontstekings-/immuunverstoringen bij vrouwen die al dan niet antiretrovirale therapie krijgen, evenals bij vrouwen die al dan niet antiretrovirale therapie krijgen. HIV-niet-geïnfecteerde vrouwencontroles. Deze informatie zal behulpzaam zijn bij het bepalen van de behoefte aan en haalbaarheid van een grotere studie om deze uitkomsten aan te pakken.