Klinisk prövning om effekterna av gestagenbaserad preventivmedel i könsorganen hos HIV-infekterade och oinfekterade kvinnor

Hormonell preventivmedel är en central komponent i förebyggandet av oavsiktlig graviditet; men det finns farhågor för att vissa metoder kan öka risken för heterosexuell hiv-förvärv och överföring. Vissa studier, men inte andra, har föreslagit ett samband mellan användning av hormonella preventivmedel och ökad HIV-känslighet, snabbare HIV-sjukdomsprogression och ökad överföringsbarhet till partner. Hormonell preventivmedel modifierar underlivets slemhinna på flera sätt, och interaktionerna mellan det endokrina och immunsystemet är komplexa men ofullständigt förstådda. I vissa tvärsnittsstudier verkar hormonella preventivmedel vara associerade med ökad utsöndring av HIV-DNA, men inte RNA, i underlivet, och betydelsen av dessa fynd för HIV-överföring är oklar. Mycket få studier har undersökt genital hiv-avsöndring prospektivt före och efter påbörjad preventivmetod. Effekterna av hormonell preventivmetod vid antiretroviral terapi (ART) är också okända.

Hormonell preventivmedel, särskilt injicerbar DMPA, används i stor utsträckning i många delar av världen, inklusive miljöer med hög hiv-prevalens. Det är viktigt att effekterna av hormonell preventivmetod på hiv-förvärv och hivavsöndring och efterföljande överföringsförmåga bestäms. Effekten av preventivmedelsimplantat med gestagen, såsom levonorgestrel-stavimplantatet (LNG-implantat), på HIV-utsöndring är okänd, och det kommer att vara av intresse att utvärdera det jämfört med det injicerbara gestagen (DMPA), med tanke på deras olika kinetik för hormonfrisättning, skillnader i progestintyp, och den höga effektiviteten hos båda metoderna.

Vi föreslår en pilotstudie bland 100 HIV-infekterade kvinnor och 30 oinfekterade kvinnor i Lilongwe, Malawi randomiserade till antingen DMPA- eller LNG-implantat för att: 1) bedöma effekten och jämföra effekten av typ av gestageninnehållande preventivmedel (injicerbar kontra implantat) på HIV-virusutsöndring i könsorganen hos HIV+ kvinnor, 2) bedöma effekten och jämföra effekten av typ av gestageninnehållande preventivmedel (injicerbar kontra implantat) på inflammatoriska/immuna markörer i underlivet hos både HIV+ och HIV-kvinnor, och 3) bedöm interaktionen mellan progestinbaserad hormonell preventivmedel och ART genom att undersöka: i. preventivmedelseffekt (mätt med systemiska hormonnivåer och graviditetsfrekvens under uppföljning), och ii. ART-effekt (genom läkemedelskoncentrationer i blod och könsorgan och HIV-virusbelastningssvar i plasma hos kvinnor på ART).

Ett övergripande studiesyfte är att fastställa genomförbarheten och behovet av en större studie av bestämningsfaktorer för HIV-överföring och förvärv i denna population.

Studien skulle äga rum på Bwaila Maternity Hospital, som var platsen för den CDC-sponsrade amning, antiretrovirala läkemedel och nutrition (BAN), ett partnerprojekt med denna studie. Kvinnor som går på klinikerna i Bwaila (av vilka en stor del deltog i BAN-studien) som vill börja med hormonell preventivmetod kommer att informeras om den nya studien och få råd om de gestagenbaserade preventivmedel som finns tillgängliga i studien. BAN-kvinnor kommer att riktas specifikt mot rekrytering via radiomeddelanden. Kvalificerade kvinnor som ger informerat samtycke och samtycker till randomisering till antingen DMPA eller LNG-implantatet kommer att registreras. HIV-infekterade kvinnor kan vara på ART eller så kan de vara pre-ART.

För att ta itu med de primära resultaten av HIV-utsöndring och mukosal immunaktivering kommer vi att kvantifiera HIV-RNA från könsorganen och inflammatoriska/immuna markörer vid två tidpunkter före och fyra tidpunkter efter randomisering av de 100 HIV-infekterade och 30 HIV-oinfekterade kvinnorna till DMPA eller LNG-implantat. De två tidpunkterna före randomisering kommer att inträffa inom den föregående menstruationscykeln, så att det ena besöket sker i follikulärfasen och det andra inträffar i lutealfasen av cykeln. Bedömningar efter påbörjad preventivmetod kommer att ske på dagarna 3, 30, 90 och 6 månader. Antiretrovirala nivåer i blodet och könsorganen kommer också att bedömas vid dessa tidpunkter.

Baserat på färska bevis som tyder på att LNG-implantatet kan ha minskad preventiveffekt när det används i kombination med det antiretrovirala efavirenz, kommer studieuppföljningen att utökas till att omfatta besök cirka 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 och 33 månader efter påbörjad preventivmetod för totalt 6 ytterligare besök per deltagare. Alla deltagare kommer inte att påbörja studieförlängningen vid samma tidpunkt, så de 6 ytterligare besöken kan sträcka sig från cirka 9 månader till 24 månader efter att preventivmedel påbörjats till cirka 18 månader till 33 månader efter att preventivmedel påbörjats. Bedömningar vid dessa besök kommer att ta upp resultaten av preventivmedel och ART-effekt och HIV-utsöndring.

För att analysera effekterna av gestagen preventivmedel på HIV-utsöndring, samt effekten av varje preventivmedelstyp, kommer HIV-infekterade kvinnor på gestagenbaserad preventivmedel att jämföras inom varje studiearm (före och efter påbörjad preventivmedel), samt mellan de två preventivarmarna. Antiretroviral användning kommer att utvärderas med avseende på en oberoende effekt på hiv-avsöndring och även för att avgöra om den ändrar effekten av menstruationscykeln eller progestinprevention på hiv-avsöndring. För att analysera effekterna av gestagen preventivmedel på genital inflammatoriska/immuna markörer, kommer både HIV-infekterade och HIV-oinfekterade kvinnor på gestagenbaserad preventivmedel att jämföras separat och kombineras, med HIV-status behandlad som en potentiell effektmodifierare, inom varje studiearm ( före och efter påbörjad preventivmetod), samt mellan de två preventivmedelsarmarna. Den här studien kommer att ge information om acceptansen av randomisering till preventivmedel, övergripande studieretention och uppskattningar av effekten av progestinprevention på hiv-genitala utsöndringar och inflammatoriska/immuna störningar hos kvinnor som får eller inte får antiretroviral behandling, samt i HIV-oinfekterade kvinnor kontroller. Denna information kommer att vara avgörande för att fastställa behovet av och genomförbarheten av en större studie för att ta itu med dessa resultat.