Klinische Studie zu den Auswirkungen von Gestagen-basierter Empfängnisverhütung im Genitaltrakt von HIV-infizierten und nicht infizierten Frauen

Die hormonelle Kontrazeption ist ein zentraler Baustein zur Verhütung einer ungewollten Schwangerschaft; Es bestehen jedoch Bedenken, dass bestimmte Methoden das Risiko einer heterosexuellen HIV-Erkrankung und -Übertragung erhöhen könnten. Einige Studien, aber nicht andere, haben einen Zusammenhang zwischen der Verwendung von hormonellen Verhütungsmitteln und einer erhöhten HIV-Anfälligkeit, einem schnelleren Fortschreiten der HIV-Erkrankung und einer erhöhten Übertragbarkeit auf Partner nahegelegt. Die hormonelle Empfängnisverhütung verändert die Genitalschleimhaut auf verschiedene Weise, und die Wechselwirkungen des endokrinen und des Immunsystems sind komplex, aber unvollständig verstanden. In einigen Querschnittsstudien scheinen hormonelle Kontrazeptiva mit einer erhöhten Ausscheidung von HIV-DNA, aber nicht von RNA, im Genitaltrakt verbunden zu sein, und die Bedeutung dieser Befunde für die HIV-Übertragbarkeit ist unklar. Sehr wenige Studien haben die genitale HIV-Ausscheidung vor und nach Beginn der Empfängnisverhütung prospektiv untersucht. Auch die Auswirkungen der hormonellen Kontrazeption im Rahmen einer antiretroviralen Therapie (ART) sind nicht bekannt.

Hormonelle Empfängnisverhütung, insbesondere injizierbares DMPA, ist in vielen Teilen der Welt weit verbreitet, einschließlich Situationen mit hoher HIV-Prävalenz. Es ist wichtig, die Wirkungen der hormonellen Kontrazeption auf die HIV-Akquisition und -Ausscheidung sowie die anschließende Übertragbarkeit zu bestimmen. Die Wirkung von empfängnisverhütenden Gestagenimplantaten wie dem Levonorgestrel-Stabimplantat (LNG-Implantat) auf die HIV-Ausscheidung ist unbekannt, und es wird von Interesse sein, sie im Vergleich zu injizierbarem Gestagen (DMPA) zu bewerten, da sie eine andere Kinetik der Hormonfreisetzung haben. Unterschiede im Gestagentyp und die hohe Wirksamkeit beider Methoden.

Wir schlagen eine Pilotstudie mit 100 HIV-infizierten Frauen und 30 nicht infizierten Frauen in Lilongwe, Malawi vor, die randomisiert entweder DMPA- oder LNG-Implantat erhielten, um: 1) die Wirkung zu bewerten und die Wirkung der Art der gestagenhaltigen Empfängnisverhütung (injizierbare versus Implantation) zu vergleichen HIV-Virusausscheidung im Genitaltrakt von HIV-positiven Frauen, 2) Bewertung der Wirkung und Vergleich der Auswirkungen der Art der gestagenhaltigen Empfängnisverhütung (injizierbare versus implantierbare) auf Entzündungs-/Immunmarker im Genitaltrakt von sowohl HIV-positiven als auch HIV-positiven Frauen, und 3) Bewertung der Wechselwirkung von Progestin-basierter hormoneller Empfängnisverhütung und ART durch Untersuchung von: i. empfängnisverhütende Wirksamkeit (gemessen anhand systemischer Hormonspiegel und Schwangerschaftsrate während der Nachbeobachtung) und ii. ART-Wirksamkeit (durch Arzneimittelkonzentrationen im Blut und im Genitaltrakt und HIV-Viruslastreaktion im Plasma bei Frauen unter ART).

Ein allgemeines Studienziel besteht darin, die Durchführbarkeit und Notwendigkeit einer umfassenderen Untersuchung der Determinanten der HIV-Übertragbarkeit und -Erkrankung in dieser Bevölkerungsgruppe zu ermitteln.

Die Studie würde im Bwaila Maternity Hospital stattfinden, dem Standort der von der CDC gesponserten klinischen Studie „Breasting, Antiretrovirals, and Nutrition“ (BAN), einem Partnerprojekt dieser Studie. Frauen, die die Kliniken in Bwaila besuchen (von denen ein großer Teil an der BAN-Studie teilgenommen hat), die mit der hormonellen Empfängnisverhütung beginnen möchten, werden über die neue Studie informiert und über die im Rahmen der Studie verfügbaren Verhütungsmittel auf Gestagenbasis beraten. BAN-Frauen werden gezielt durch Funksprüche rekrutiert. Geeignete Frauen, die eine Einverständniserklärung abgeben und einer Randomisierung entweder für DMPA oder das LNG-Implantat zustimmen, werden aufgenommen. HIV-infizierte Frauen können ART oder Prä-ART sein.

Um die primären Ergebnisse der HIV-Ausscheidung und der mukosalen Immunaktivierung anzugehen, werden wir die HIV-RNA des Genitaltrakts und Entzündungs-/Immunmarker zu zwei Zeitpunkten vor und zu vier Zeitpunkten nach der Randomisierung der 100 HIV-infizierten und 30 nicht HIV-infizierten Frauen zu DMPA quantifizieren oder LNG-Implantat. Die beiden Zeitpunkte vor der Randomisierung liegen innerhalb des vorangegangenen Menstruationszyklus, so dass ein Besuch in der Follikelphase und der andere in der Lutealphase des Zyklus stattfindet. Untersuchungen nach Beginn der Empfängnisverhütung erfolgen an den Tagen 3, 30, 90 und 6 Monate. Zu diesen Zeitpunkten werden auch die antiretroviralen Spiegel im Blut und im Genitaltrakt bestimmt.

Basierend auf neueren Erkenntnissen, die darauf hindeuten, dass das LNG-Implantat bei Anwendung in Kombination mit dem antiretroviralen Efavirenz möglicherweise eine verringerte kontrazeptive Wirksamkeit aufweist, wird die Nachbeobachtung der Studie auf Besuche um etwa 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 ausgedehnt und 33 Monate nach Beginn der Empfängnisverhütung für insgesamt 6 zusätzliche Besuche pro Teilnehmerin. Nicht alle Teilnehmer beginnen die Studienverlängerung zum gleichen Zeitpunkt, daher können die 6 zusätzlichen Besuche von etwa 9 Monaten bis 24 Monaten nach Beginn der Empfängnisverhütung bis zu etwa 18 Monaten bis 33 Monaten nach Beginn der Empfängnisverhütung reichen. Die Beurteilungen bei diesen Besuchen betreffen die Ergebnisse der Wirksamkeit von Verhütungsmitteln und ART sowie die HIV-Ausscheidung.

Um die Auswirkungen der Progestin-Kontrazeption auf die HIV-Ausscheidung sowie die Auswirkungen der einzelnen Verhütungsmittel zu analysieren, werden HIV-infizierte Frauen mit Progestin-basierter Kontrazeption innerhalb jedes Studienarms (vor und nach Beginn der Empfängnisverhütung) sowie zwischen ihnen verglichen die beiden Verhütungsarme. Die antiretrovirale Anwendung wird auf eine unabhängige Wirkung auf die HIV-Ausscheidung untersucht und auch um festzustellen, ob sie die Wirkung des Menstruationszyklus oder der Gestagenverhütung auf die HIV-Ausscheidung verändert. Um die Wirkungen der Progestin-Kontrazeption auf genitale Entzündungs-/Immunmarker zu analysieren, werden sowohl HIV-infizierte als auch HIV-nicht-infizierte Frauen mit Progestin-basierter Kontrazeption separat verglichen und kombiniert, wobei der HIV-Status als potenzieller Effektmodifikator in jedem Studienarm behandelt wird ( vor und nach Beginn der Empfängnisverhütung) sowie zwischen den beiden Verhütungsarmen. Diese Studie wird Informationen über die Akzeptanz der Randomisierung für Verhütungsoptionen, die Gesamtstudienretention und Schätzungen der Wirkung der Progestin-Kontrazeption auf die HIV-Genitalausscheidung und entzündliche/immunologische Störungen bei Frauen liefern, die möglicherweise eine antiretrovirale Therapie erhalten oder nicht HIV-nicht infizierte Frauenkontrollen. Diese Informationen werden maßgeblich dazu beitragen, die Notwendigkeit und Durchführbarkeit einer größeren Studie zur Behandlung dieser Ergebnisse zu bestimmen.