Farmacokinetiek, farmacodynamiek, veiligheid en verdraagbaarheid van dabigatran etexilaat bij patiënten met en zonder nierfunctiestoornis

Inclusiecriteria:

• Gezonde mannelijke of vrouwelijke proefpersonen bepaald door resultaten van screening met een creatinineklaring >80 ml/min (groep 1, controlegroep)

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen met nierinsufficiëntie bepaald door resultaten van screening met de volgende creatinineklaringsresultaten:

  • creatinineklaring >50 - ≤80 ml/min (groep 2)
  • creatinineklaring >30 - ≤50 ml/min (groep 3)
  • creatinineklaring ≤30 ml/min (groep 4)
  • uremie waarvoor onderhoudsdialyse nodig is (groep 5)
  • Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met Good Clinical Practice (GCP) en lokale wetgeving
• Leeftijd >=18 en <=75 jaar
• BMI >=18,0 en <=32 kg/m2, minimaal 45 kg voor vrouwen

Uitsluitingscriteria:

• Elke bevinding van het medisch onderzoek (inclusief bloeddruk, polsslag en elektrocardiogram) die afwijkt van normaal en klinisch relevant is
• Klinisch relevante gastro-intestinale, lever-, nier-, ademhalings-, cardiovasculaire, metabolische, immunologische of hormonale stoornissen
• Chirurgie van het maagdarmkanaal (behalve appendectomie, cholecystectomie of herniotomie)
• Klinisch relevante ziekten van het centrale zenuwstelsel
• Relevante voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie, flauwvallen of black-outs
• Abnormale protrombinetijd (PT), TT, aPTT (moet binnen het normale bereik zijn na niet meer dan één herhaalde test), trombocyten <150000/μl (twee herhalingen van de eerste test)
• Bewijs van hematurie ofwel macroscopisch detecteerbaar of microscopisch bij urineonderzoek (normale microscopische resultaten na niet meer dan één herhaalde test)
• Bewijs van bloeddyscrasie, hemorragische diathese, ernstige trombocytopenie, cerebrovasculaire bloeding, bloedingsneiging geassocieerd met actieve ulceratie of openlijke bloeding van het maagdarmkanaal, de luchtwegen of het genito-urinaire kanaal of enige ziekte of aandoening met hemorragische neigingen (bijv. cerebraal aneurysma, dissectie van de aorta, trauma van het centrale zenuwstelsel (CZS), retinopathie of nefrolithiase)
• Recente of geplande diagnostische of therapeutische procedures met mogelijk onbeheersbare bloedingen (bijv. spinale punctie, anesthesie van het lumbale blok, operatie van CZS of oog of operatie die resulteert in grote open oppervlakken) binnen 14 dagen voor of na toediening van het geneesmiddel in deze klinische studie
• Chronische of relevante acute infecties
• Voorgeschiedenis van allergie/overgevoeligheid (inclusief geneesmiddelallergie) die door de onderzoeker als relevant wordt beschouwd voor het onderzoek
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: geen betrouwbare anticonceptie (geaccepteerde methodes zijn spiraaltje, hormonale anticonceptiva, bilaterale afbinding van de eileiders, hysterectomie, condooms) of zwangerschap (bekend of ontdekt door een positieve zwangerschapstest) of periode van borstvoeding
• Inname van geneesmiddelen met een lange halfwaardetijd (>24 uur) (<1 maand voorafgaand aan toediening of tijdens de proef)
• Gebruik van medicijnen, binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening of tijdens het onderzoek
• Deelname aan een ander onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel (<2 maanden voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel of tijdens het onderzoek)
• Drugsmisbruik
• Bloeddonatie of -verlies >400 ml, <1 maand voorafgaand aan toediening of tijdens het onderzoek
• Overmatige lichamelijke activiteiten <5 dagen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens de proefperiode
• Klinisch relevante laboratoriumafwijkingen

Proefpersonen met een nierfunctiestoornis (groepen 2, 3, 4 en 5) die aan een van de volgende criteria voldeden, mochten niet deelnemen aan deze studie:

• Matige en ernstige gelijktijdige leverfunctiestoornis (bijv. door hepatorenaal syndroom)
• Klinisch relevante gastro-intestinale, respiratoire, cardiovasculaire, metabole, immunologische of hormonale stoornissen
• Chirurgie van het maagdarmkanaal (behalve appendectomie, cholecystectomie of herniotomie)
• Klinisch relevante ziekten van het centrale zenuwstelsel
• Relevante voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie, flauwvallen of black-outs
• Abnormale waarden voor PT, TT, aPTT en trombocyten die door de onderzoeker of een van de medeonderzoekers als klinisch relevant worden beschouwd
• Bewijs van bloeddyscrasie, hemorragische diathese, ernstige trombocytopenie, cerebrovasculaire bloeding, bloedingsneiging geassocieerd met actieve ulceratie of openlijke bloeding van het maagdarmkanaal, de luchtwegen of het genito-urinaire kanaal of enige ziekte of aandoening met hemorragische neigingen (bijv. cerebraal aneurysma, dissectie van de aorta, CZS-trauma, retinopathie, nefrolithiase) die door de onderzoeker of een van de mede-onderzoekers als klinisch relevant worden beschouwd
• Recente of geplande diagnostische of therapeutische procedures met mogelijk onbeheersbare bloedingen (bijv. spinale punctie, anesthesie van het lumbale blok, operatie van CZS of oog of operatie die resulteert in grote open oppervlakken) binnen 14 dagen voor of na toediening van het geneesmiddel in deze klinische studie
• Chronische of relevante acute infecties
• Voorgeschiedenis van allergie/overgevoeligheid (inclusief geneesmiddelallergie) die door de onderzoeker als relevant wordt beschouwd voor het onderzoek
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: geen betrouwbare anticonceptie (geaccepteerde methodes zijn spiraaltje, hormonale anticonceptiva, bilaterale afbinding van de eileiders, hysterectomie of condooms) of zwangerschap (bekend of gedetecteerd door een positieve zwangerschapstest) of periode van borstvoeding
• Deelname aan een andere studie met een onderzoeksgeneesmiddel (<2 maanden voorafgaand aan toediening of tijdens studie)
• Drugsmisbruik
• Bloeddonatie of -verlies >400 ml, <1 maand voorafgaand aan toediening of tijdens het onderzoek
• Overmatige lichamelijke activiteiten < 5 dagen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens de proefperiode
• Klinisch relevante laboratoriumafwijkingen behalve die waarden die kenmerkend zijn voor patiënten met nierinsufficiëntie