Fase I, dosisescalatiestudie van decitabine

Decitabine is een hypomethylerend middel met een significant antileukemisch effect bij MDS en AML. Bovendien is afwijkende DNA-methylatie geïdentificeerd bij kinderen met een hoog risico op ALL, en daarom zijn DNA-hypomethylerende middelen, zoals decitabine, geïdentificeerd als therapeutische middelen. Bovendien heeft decitabine immunomodulerende effecten door versterking van de klasse I humane leukocytenantigeen (HLA)-antigeenexpressie op kankercellen, waardoor hun gevoeligheid voor immuunsurveillancemechanismen toeneemt, zoals het graft-versus-leukemie-effect van donorcellen bij allogene transplantatie en door vergroting van de natural killer (NK), T- en B-lymfocytreactiviteit. Onze hypothese is dat decitabine toegediend na allo-HSCT bij patiënten met leukemie de ziektecontrole door het allogene immuunsysteem zal verbeteren en zal leiden tot een langere ziektevrije overleving. Er is echter een veiligheidsonderzoek nodig om de juiste dosering van decitabine in de periode na de transplantatie te bepalen. Lage doses decitabine worden waarschijnlijk beter verdragen in de post-transplantatiesetting gezien de risico's van myelosuppressie. Bovendien zijn de hypomethyleringseffecten van decitabine bij toediening in lagere doses meer uitgesproken in verhouding tot de cytotoxische effecten van de pyrimidine-analoog. In deze studie zullen vanaf 6 weken tot 100 dagen na de transplantatie lage doses decitabine worden toegediend. Maatregelen van genmethylatie en immuunreconstitutie zullen worden uitgevoerd om biologisch actieve doses te definiëren. De resultaten van dit onderzoek zullen nieuwe klinische gegevens opleveren met betrekking tot de effecten van decitabine op genmethylering en immunoreactiviteit, zullen een maximaal getolereerde dosis in de post-transplantatiesetting vaststellen, zullen biologisch actieve doses definiëren en zullen als basis dienen voor toekomstige werkzaamheidsonderzoeken.