Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetische (PK) en farmacodynamische studie van GSK2881078 en studie om het effect van CYP3A4-remming op de farmacokinetiek van GSK2881078 te evalueren

Inclusiecriteria:

• Leeftijd: Deel A: Tussen 50 en 75 jaar oud, op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier. Deel B: Tussen 18 en 60 jaar oud, op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
• Gezond zoals vastgesteld door de onderzoeker. Onderwerpen met hypertensie, hyperlipidemie of hypothyreoïdie, goed onder controle en stabiel op een enkel medicijn, kunnen ook worden opgenomen.
• Onderwerpwaarden voor hemoglobine (Hgb) moeten binnen het normale bereik liggen (plus of min 10%).
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >=60 milliliter (ml)/minuut (min)/1,73 vierkante meter (m^2).
• Body Mass Index (BMI) binnen het bereik van 19 - 32 kilogram (kg)/m^2 (inclusief).
• Geslacht: Deel A: Man of Vrouw; Deel B: Mannen Mannen: Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken vanaf het moment van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot het laatste vervolgbezoek.

Vrouwtjes: Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze postmenopauzaal is.

Uitsluitingscriteria:

• Alaninetransaminase (ALT) en bilirubine >1,1x bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine >1,1xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder leververvetting, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 450 msec. Hartslag: <40 en >100 slagen per minuut, PR-interval: <120 en >210 milliseconden (msec), QRS-duur: <70 en >120 msec.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis op enig moment in het verleden van coronaire hartziekte, congestief hartfalen, angina, myocardinfarct, hartchirurgie, hartklepziekte, klinisch significante aritmie, dyspnoe, longoedeem, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van klinisch significante endocriene, gastro-intestinale, hepatische, cardiovasculaire, neurologische, hematologische, immunologische, renale, respiratoire of genito-urinaire afwijkingen of ziekten.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van maligniteit die niet in volledige remissie is gedurende ten minste 5 jaar of 1 jaar voor niet-melanoom huidcarcinoom.
• Mannelijke proefpersonen met een familiegeschiedenis van vroege aanvang (55 jaar of jonger) van prostaatkanker of 2 of meer directe familieleden met prostaatkanker.
• Kan niet afzien van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen zoals beschreven in het protocol.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek.
• Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen 5 jaar voorafgaand aan de screeningperiode.
• Niet in staat zijn om af te zien van consumptie (hele vrucht of sap) van Sevilla-sinaasappelen, grapefruit of grapefruitsap en/of pummelo's, exotische citrusvruchten of grapefruithybriden.
• Regelmatige, zware lichaamsbeweging of gewichtheffen > 2 keer per week gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek of de intentie om tijdens het onderzoek met een nieuwe trainingsroutine te beginnen.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicatie of componenten daarvan.
• Metalen implantaten (gecontra-indiceerd voor MRI en verstoren DXA-beeldvorming). Deze omvatten intra-orbitale metaalfragmenten.
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voor krachtige immunosuppressiva moeten proefpersonen met aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) ook worden uitgesloten.
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Een positieve test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is). Proefpersonen die eerder GSK2881078 hebben ontvangen, mogen deelnemen aan deze studie, met dezelfde tijdlijnbeperkingen.
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Prostaatspecifiek antigeen (PSA) >4,0 nanogram (ng)/ml.
• Lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid (HDL-C) <35 milligram (mg)/deciliter (dL).
• Schildklierstimulerend hormoon (TSH) >10 mIU/L, test kan worden herhaald of schildklierpanel besproken met Medical Monitor.
• Testosteron < 0,9 ondergrens van het normale bereik (LLNR) - 10%, test kan worden herhaald, of vrij testosteron ook bepaald <0,9 LLNR.