Безопасность, переносимость, фармакокинетика (ФК) и фармакодинамическое исследование GSK2881078 и исследование по оценке влияния ингибирования CYP3A4 на фармакокинетику GSK2881078

Критерии включения:

• Возраст: Часть A: от 50 до 75 лет включительно на момент подписания формы информированного согласия. Часть B: Возраст от 18 до 60 лет включительно на момент подписания формы информированного согласия.
• Здоров, по заключению следователя. Также могут быть включены субъекты с артериальной гипертензией, гиперлипидемией или гипотиреозом, которые хорошо контролируются и стабильны при приеме одного лекарства.
• Субъектные значения гемоглобина (Hgb) должны быть в пределах нормы (плюс-минус 10%).
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >=60 миллилитров (мл)/минута (мин)/1,73 квадратный метр (м^2).
• Индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне от 19 до 32 кг/м^2 (включительно).
• Пол: часть A: мужчина или женщина; Часть B: Мужчины Мужчины: Субъекты мужского пола, имеющие партнеров-женщин с потенциалом деторождения, должны дать согласие на использование презерватива с момента введения первой дозы исследуемого препарата до последнего визита для последующего наблюдения.

Женщины: женщина имеет право участвовать, если она находится в постменопаузе.

Критерий исключения:

• Аланинтрансаминаза (АЛТ) и билирубин > 1,1x верхней границы нормы (ВГН) (выделенный билирубин >1,1xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Текущее или хроническое заболевание печени, включая жировой гепатоз, или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• Скорректированный интервал QT (QTc) > 450 мс. Частота сердечных сокращений: <40 и >100 ударов в минуту, интервал PR: <120 и >210 миллисекунд (мс), продолжительность комплекса QRS: <70 и >120 мс.
• Субъекты с историей ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, любой операции на сердце, порока сердца, клинически значимой аритмии, одышки, отека легких, инсульта или транзиторной ишемической атаки.
• Субъекты с историей клинически значимых эндокринных, желудочно-кишечных, печеночных, сердечно-сосудистых, неврологических, гематологических, иммунологических, почечных, респираторных или мочеполовых аномалий или заболеваний.
• Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, которые не находятся в полной ремиссии в течение как минимум 5 лет или 1 года для немеланомной карциномы кожи.
• Субъекты мужского пола с семейным анамнезом рака предстательной железы с ранним началом (в возрасте 55 лет и младше) или 2 или более прямых членов семьи с раком предстательной железы.
• Невозможно воздержаться от рецептурных или безрецептурных препаратов, как описано в протоколе.
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования.
• История злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение 5 лет до периода скрининга.
• Невозможно воздержаться от употребления (целого фрукта или сока) апельсинов, грейпфрута или грейпфрутового сока и/или помело, экзотических цитрусовых или гибридов грейпфрута.
• Регулярные, напряженные физические упражнения или поднятие тяжестей > 2 раз в неделю в течение как минимум 2 недель до визита для скрининга или намерение начать новую программу упражнений во время исследования.
• История чувствительности к гепарину или гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов.
• Металлические имплантаты (противопоказаны для МРТ и нарушают визуализацию DXA). К ним относятся внутриорбитальные металлические осколки.
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Для сильнодействующих иммунодепрессантов также следует исключить субъектов с наличием ядерных антител к гепатиту В (HBcAb).
• Положительный предварительный тест на наркотики/алкоголь.
• Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее). Субъекты, ранее получившие GSK2881078, могут участвовать в этом испытании с теми же временными ограничениями.
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• Специфический антиген простаты (PSA) > 4,0 нанограмм (нг)/мл.
• Холестерин липопротеинов высокой плотности (HDL-C) <35 мг/дл.
• Тиреотропный гормон (ТТГ) > 10 мМЕ/л, тест можно повторить или панель щитовидной железы обсудить с Medical Monitor.
• Тестостерон < 0,9 нижняя граница нормы (LLNR) - 10%, тест может быть повторен, или свободный тестостерон определяется также <0,9 LLNR.