Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética (PK) e Estudo Farmacodinâmico de GSK2881078 e Estudo para Avaliar o Efeito da Inibição de CYP3A4 na PK de GSK2881078

Critério de inclusão:

• Idade: Parte A: Entre 50 e 75 anos inclusive, no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. Parte B: Entre 18 e 60 anos inclusive, no momento da assinatura do termo de consentimento informado.
• Saudável conforme determinado pelo investigador. Indivíduos com hipertensão, hiperlipidemia ou hipotireoidismo, bem controlados e estáveis ​​com uma única medicação, também podem ser incluídos.
• Os valores do indivíduo para Hemoglobina (Hgb) devem estar dentro da faixa normal (mais ou menos 10%).
• Taxa de filtração glomerular estimada (TFG) >=60 mililitros (mL)/minuto (min)/1,73 metro quadrado (m^2).
• Índice de Massa Corporal (IMC) na faixa de 19 a 32 quilogramas (kg)/m^2 (inclusive).
• Sexo: Parte A: Masculino ou Feminino; Parte B: Homens Homens: Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um preservativo desde o momento da primeira dose do medicamento do estudo até a consulta final de acompanhamento.

Mulheres: Uma mulher é elegível para participar se estiver na pós-menopausa.

Critério de exclusão:

• Alanina transaminase (ALT) e bilirrubina >1,1x limite superior do normal (LSN) (bilirrubina isolada >1,1xULN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• Histórico atual ou crônico de doença hepática, incluindo esteatose hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Intervalo QT corrigido (QTc) > 450 mseg. Frequência cardíaca: <40 e >100 batimentos por minuto, intervalo PR: <120 e >210 milissegundos (mseg), duração do QRS: <70 e >120 mseg.
• Indivíduos com história em qualquer momento no passado de doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, angina, infarto do miocárdio, qualquer cirurgia cardíaca, doença cardíaca valvular, arritmia clinicamente significativa, dispneia, edema pulmonar, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.
• Indivíduos com histórico de anormalidades ou doenças endócrinas, gastrointestinais, hepáticas, cardiovasculares, neurológicas, hematológicas, imunológicas, renais, respiratórias ou geniturinárias clinicamente significativas.
• Indivíduos com histórico de malignidade que não está em remissão completa por pelo menos 5 anos ou 1 ano para carcinoma de pele não melanoma.
• Indivíduos do sexo masculino com história familiar de câncer de próstata de início precoce (55 anos de idade ou menos) ou 2 ou mais membros diretos da família com câncer de próstata.
• Incapaz de abster-se de medicamentos prescritos ou não prescritos, conforme descrito no protocolo.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo.
• Histórico de abuso de drogas ou álcool nos 5 anos anteriores ao Período de Triagem.
• Incapaz de abster-se do consumo (fruta inteira ou sumo) de laranjas de Sevilha, toranja ou sumo de toranja e/ou toranjas, citrinos exóticos ou híbridos de toranja.
• Exercício regular e extenuante ou levantamento de peso > 2 vezes por semana durante pelo menos 2 semanas antes da consulta de triagem ou intenção de iniciar uma nova rotina de exercícios durante o estudo.
• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina.
• História de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos.
• Implantes metálicos (contraindicados para ressonância magnética e atrapalham a imagem DXA). Estes incluem fragmentos de metal intra-orbital.
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Para agentes imunossupressores potentes, os indivíduos com presença de anticorpos core da hepatite B (HBcAb) também devem ser excluídos.
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.
• Um teste positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo). Indivíduos que receberam GSK2881078 anteriormente podem participar deste estudo, com as mesmas restrições de cronograma.
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Antígeno específico da próstata (PSA) >4,0 nanogramas (ng)/mL.
• Colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) <35 miligrama (mg)/decilitro (dL).
• Hormônio estimulante da tireoide (TSH) >10 mIU/L, o teste pode ser repetido ou o painel da tireoide discutido com o Monitor Médico.
• Testosterona < 0,9 limite inferior da faixa normal (LLNR) - 10%, teste pode ser repetido ou testosterona livre determinada também <0,9 LLNR.