Studio sulla sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica (PK) e farmacodinamica di GSK2881078 e studio per valutare l'effetto dell'inibizione del CYP3A4 sulla PK di GSK2881078

Criterio di inclusione:

• Età: Parte A: Tra i 50 ei 75 anni inclusi, al momento della firma del modulo di consenso informato. Parte B: Tra i 18 ei 60 anni compresi, al momento della firma del modulo di consenso informato.
• Sano come determinato dall'investigatore. Possono essere inclusi anche soggetti con ipertensione, iperlipidemia o ipotiroidismo, ben controllati e stabili con un singolo farmaco.
• I valori del soggetto per l'emoglobina (Hgb) devono rientrare nell'intervallo normale (più o meno 10%).
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) >=60 millilitri (mL)/minuto (min)/1,73 metro quadro (m^2).
• Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 32 chilogrammi (kg)/m^2 (inclusi).
• Sesso: Parte A: maschio o femmina; Parte B: Maschi Maschi: I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare un preservativo dal momento della prima dose del farmaco in studio fino alla visita di follow-up finale.

Femmine: un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è in post-menopausa.

Criteri di esclusione:

• Alanina transaminasi (ALT) e bilirubina >1,1x limite superiore della norma (ULN) (la bilirubina isolata >1,1xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Anamnesi attuale o cronica di malattia epatica incluso fegato grasso o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Intervallo QT corretto (QTc) > 450 msec. Frequenza cardiaca: <40 e >100 battiti al minuto, intervallo PR: <120 e >210 millisecondi (msec), durata QRS: <70 e >120 msec.
• Soggetti con una storia in qualsiasi momento nel passato di malattia coronarica, insufficienza cardiaca congestizia, angina, infarto miocardico, qualsiasi intervento cardiaco, malattia valvolare cardiaca, aritmia clinicamente significativa, dispnea, edema polmonare, ictus o attacco ischemico transitorio.
• Soggetti con una storia di anomalie o malattie endocrine, gastrointestinali, epatiche, cardiovascolari, neurologiche, ematologiche, immunologiche, renali, respiratorie o genitourinarie clinicamente significative.
• Soggetti con una storia di tumore maligno che non è in completa remissione da almeno 5 anni o 1 anno per carcinoma cutaneo non melanoma.
• Soggetti di sesso maschile con una storia familiare di cancro alla prostata ad esordio precoce (55 anni o meno) o 2 o più familiari diretti con cancro alla prostata.
• Incapace di astenersi da farmaci soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica come descritto nel protocollo.
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio.
• Storia di abuso di droghe o alcol entro 5 anni prima del periodo di screening.
• Incapace di astenersi dal consumo (frutta intera o succo) di arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo e/o pummelos, agrumi esotici o ibridi di pompelmo.
• Esercizio regolare e faticoso o sollevamento pesi > 2 volte a settimana per almeno 2 settimane prima della visita di screening o intenzione di iniziare una nuova routine di esercizi durante lo studio.
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai suoi componenti.
• Impianti metallici (controindicati per la risonanza magnetica e interruzione dell'imaging DXA). Questi includono frammenti metallici intraorbitali.
• - Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), risultato positivo del test anticorpale dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Per i potenti agenti immunosoppressori, devono essere esclusi anche i soggetti con presenza di anticorpi core dell'epatite B (HBcAb).
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Un test positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo). I soggetti che hanno ricevuto in precedenza GSK2881078 possono partecipare a questo studio, con le stesse restrizioni temporali.
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Antigene prostatico specifico (PSA) >4,0 nanogrammi (ng)/mL.
• Colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C) <35 milligrammi (mg)/decilitro (dL).
• Ormone stimolante la tiroide (TSH) >10 mIU/L, il test può essere ripetuto o il panel tiroideo discusso con Medical Monitor.
• Testosterone <0,9 limite inferiore dell'intervallo normale (LLNR) - 10%, il test può essere ripetuto o testosterone libero determinato anche <0,9 LLNR.