Sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetisk (PK) og farmakodynamisk studie av GSK2881078 og studie for å evaluere effekten av CYP3A4-hemming på PK av GSK2881078

Inklusjonskriterier:

• Alder: Del A: Mellom 50 og 75 år inkludert, på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke. Del B: Mellom 18 og 60 år inkludert, på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke.
• Frisk som bestemt av etterforskeren. Personer med hypertensjon, hyperlipidemi eller hypotyreose, godt kontrollerte og stabile på en enkelt medisin, kan også inkluderes.
• Emneverdier for hemoglobin (Hgb) må være innenfor normalområdet (pluss eller minus 10 %).
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >=60 milliliter (mL)/minutt (min)/1,73 kvadratmeter (m^2).
• Kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 19–32 kilogram (kg)/m^2 (inklusive).
• Kjønn: Del A: Mann eller kvinne; Del B: Mannlige menn: Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fruktbar alder må samtykke i å bruke kondom fra tidspunktet for første dose med studiemedisin til det siste oppfølgingsbesøket.

Kvinner: En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun er postmenopausal.

Ekskluderingskriterier:

• Alanintransaminase (ALT) og bilirubin >1,1x øvre normalgrense (ULN) (isolert bilirubin >1,1xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%).
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, inkludert fettlever, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein).
• Korrigert QT-intervall (QTc) > 450 msek. Hjertefrekvens: <40 og >100 slag per minutt, PR-intervall: <120 og >210 millisekunder (ms), QRS-varighet: <70 og >120 msek.
• Personer med tidligere koronarsykdom, kongestiv hjertesvikt, angina, hjerteinfarkt, hjertekirurgi, hjerteklaffsykdom, klinisk signifikant arytmi, dyspné, lungeødem, hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep.
• Personer med en historie med klinisk signifikante endokrine, gastrointestinale, hepatiske, kardiovaskulære, nevrologiske, hematologiske, immunologiske, nyre-, respiratoriske eller genitourinære abnormiteter eller sykdommer.
• Personer med en historie med malignitet som ikke er i fullstendig remisjon på minst 5 år eller 1 år for ikke-melanom hudkarsinom.
• Mannlige personer med en familiehistorie med tidlig debut (55 år eller yngre) prostatakreft eller 2 eller flere direkte familiemedlemmer med prostatakreft.
• Kan ikke avstå fra reseptbelagte eller reseptfrie legemidler som beskrevet i protokollen.
• Historie om regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien.
• Historie med narkotika- eller alkoholmisbruk innen 5 år før screeningsperioden.
• Kan ikke avstå fra inntak (hel frukt eller juice) av sevillaappelsiner, grapefrukt- eller grapefruktjuice og/eller pummeloer, eksotiske sitrusfrukter eller grapefrukthybrider.
• Regelmessig, anstrengende trening eller vektløfting >2 ganger per uke i minst 2 uker før screeningbesøk eller intensjon om å starte en ny treningsrutine under studien.
• Anamnese med følsomhet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedisinene, eller komponenter derav.
• Metallimplantater (kontraindisert for MR og forstyrrer DXA-avbildning). Disse inkluderer intra-orbitale metallfragmenter.
• Tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), positivt hepatitt C-antistofftestresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen. For potente immunsuppressive midler bør personer med tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) også ekskluderes.
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien.
• En positiv test for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV).
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56 dagers periode.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst). Forsøkspersoner som tidligere har mottatt GSK2881078 får delta i denne utprøvingen, med samme tidslinjebegrensninger.
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen.
• Prostataspesifikt antigen (PSA) >4,0 nanogram (ng)/ml.
• High-density lipoprotein kolesterol (HDL-C) <35 milligram (mg)/desiliter (dL).
• Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) >10 mIU/L, testen kan gjentas eller skjoldbruskkjertelpanelet diskuteres med Medical Monitor.
• Testosteron < 0,9 nedre normalgrense (LLNR) - 10 %, testen kan gjentas, eller fritt testosteron bestemmes også <0,9 LLNR.