Estudio de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (PK) y farmacodinámica de GSK2881078 y estudio para evaluar el efecto de la inhibición de CYP3A4 en PK de GSK2881078

Criterios de inclusión:

• Edad: Parte A: Entre 50 y 75 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado. Parte B: Entre 18 y 60 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Saludable según lo determinado por el investigador. También pueden incluirse sujetos con hipertensión, hiperlipidemia o hipotiroidismo, bien controlados y estables con un solo medicamento.
• Los valores de hemoglobina (Hgb) del sujeto deben estar dentro del rango normal (más o menos 10%).
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFG) >=60 mililitros (ml)/minuto (min)/1,73 metro cuadrado (m^2).
• Índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 19 a 32 kilogramos (kg)/m^2 (incluido).
• Sexo: Parte A: Masculino o Femenino; Parte B: Hombres Varones: Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar un condón desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta la última visita de seguimiento.

Mujeres: un sujeto femenino es elegible para participar si es posmenopáusica.

Criterio de exclusión:

• Alanina transaminasa (ALT) y bilirrubina >1,1x límite superior de la normalidad (ULN) (la bilirrubina aislada >1,1xLSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35%).
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, incluido hígado graso o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Intervalo QT corregido (QTc) > 450 mseg. Frecuencia cardíaca: <40 y >100 latidos por minuto, intervalo PR: <120 y >210 milisegundos (mseg), duración QRS: <70 y >120 mseg.
• Sujetos con antecedentes en cualquier momento en el pasado de enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, angina, infarto de miocardio, cualquier cirugía cardíaca, enfermedad cardíaca valvular, arritmia clínicamente significativa, disnea, edema pulmonar, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
• Sujetos con antecedentes de anomalías o enfermedades endocrinas, gastrointestinales, hepáticas, cardiovasculares, neurológicas, hematológicas, inmunológicas, renales, respiratorias o genitourinarias clínicamente significativas.
• Sujetos con antecedentes de malignidad que no está en remisión completa durante al menos 5 años o 1 año para carcinoma de piel no melanoma.
• Sujetos masculinos con antecedentes familiares de cáncer de próstata de aparición temprana (55 años de edad o menos) o 2 o más familiares directos con cáncer de próstata.
• No puede abstenerse de medicamentos recetados o sin receta como se describe en el protocolo.
• Antecedentes de consumo habitual de alcohol en los 6 meses anteriores al estudio.
• Antecedentes de abuso de drogas o alcohol dentro de los 5 años anteriores al período de selección.
• No poder abstenerse del consumo (fruta entera o jugo) de naranjas sevillanas, toronjas o jugo de toronja y/o pomelos, cítricos exóticos o híbridos de toronja.
• Ejercicio extenuante regular o levantamiento de pesas > 2 veces por semana durante al menos 2 semanas antes de la visita de selección o intención de comenzar una nueva rutina de ejercicios durante el estudio.
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio o componentes de los mismos.
• Implantes de metal (contraindicados para resonancia magnética y perturbar la imagen DXA). Estos incluyen fragmentos de metal intraorbitario.
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Para los agentes inmunosupresores potentes, también deben excluirse los sujetos con presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb).
• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva.
• Una prueba positiva para el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Cuando la participación en el estudio resulte en una donación de sangre o productos sanguíneos de más de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo). Los sujetos que recibieron previamente GSK2881078 pueden participar en este ensayo, con las mismas restricciones de tiempo.
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Antígeno prostático específico (PSA) >4,0 nanogramos (ng)/mL.
• Colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) <35 miligramos (mg)/decilitro (dL).
• Hormona estimulante de la tiroides (TSH) >10 mIU/L, la prueba puede repetirse o discutirse el panel de tiroides con Medical Monitor.
• Testosterona < 0,9 límite inferior del rango normal (LLNR): 10 %, se puede repetir la prueba o determinar también la testosterona libre < 0,9 LLNR.