Piperacilline PK-analyse bij patiënten met ernstige sepsis
Populatiefarmacokinetiek van piperacilline in de vroege fase van ernstige sepsis - Leidt standaarddosering tot therapeutische plasmaconcentraties?
Antibioticadosering bij septische patiënten vormt een uitdaging voor clinici vanwege de farmacokinetische veranderingen die in deze populatie worden waargenomen. Piperacilline/tazobactam wordt vaak gebruikt voor empirische behandeling, en de initiële juiste dosering is cruciaal om de mortaliteit te verminderen.
Het doel van de onderzoekers was om het farmacokinetische profiel van piperacilline 4g om de 8 uur te bepalen bij 22 patiënten die empirisch werden behandeld voor sepsis en ernstige sepsis. Er werd een PK-populatiemodel opgesteld met als tweeledig doel de huidige standaardbehandeling te beoordelen en alternatieve doseringsregimes en toedieningswijzen te simuleren. De tijd boven de minimale remmende concentratie (T>MIC) die voor elke patiënt werd voorspeld, werd geëvalueerd ten opzichte van het klinisch breekpunt MIC voor Pseudomonas Aeruginosa (16 mg/L). De geëvalueerde farmacokinetisch-farmacodynamische (PK-PD) doelen waren 100% fT>MIC en 50% fT>MIC.
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Passende empirische antibiotische therapie is cruciaal voor het verminderen van de mortaliteit bij septische patiënten. Pathofysiologische veranderingen geassocieerd met het septische proces, d.w.z. veranderingen in distributievolume (Vd), eiwitbinding en geneesmiddelklaring (Cl), leiden tot farmacokinetische (PK) veranderingen die de werkzaamheid van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden. Bijgevolg zijn de plasmaconcentraties van antibiotica variabel en moeilijk te voorspellen in deze patiëntenpopulatie. Optimale dosering en blootstelling kunnen daarom een uitdaging zijn en standaard doseringsschema's voor antibiotica kunnen leiden tot subtherapeutische concentraties en therapeutisch falen. Een juiste dosering is ook essentieel om het doden van bacteriën te maximaliseren en de ontwikkeling van antimicrobiële resistentie te minimaliseren.
Piperacilline/tazobactam is een combinatie van β-lactam-β-lactamaseremmers met antibacteriële activiteit met een uitgebreid spectrum, die vaak wordt gebruikt voor de empirische behandeling van ernstige infecties. De antibacteriële activiteit is tijdsafhankelijk, d.w.z. de activiteit is gerelateerd aan de tijd gedurende welke de vrije ongebonden geneesmiddelconcentratie boven de minimale remmende concentratie (MIC) (fT>MIC) wordt gehouden. Door T>MIC te maximaliseren, neemt de therapeutische impact toe en wordt het risico op ontwikkeling van geneesmiddelresistentie verminderd (7). Voor β-lactams wordt een fT>MIC van ten minste 50% in verband gebracht met klinische werkzaamheid. Er kunnen echter hogere doelen nodig zijn voor een maximaal bacteriedodend effect bij ernstig zieke patiënten. Piperacilline/tazobactam wordt standaard toegediend als intermitterende bolusinfusie (IB). Aangenomen wordt echter dat langdurige infusie, zowel verlengde infusie (IE) als continue infusie (CI), de blootstelling aan geneesmiddelen optimaliseert en een PK-voordeel heeft in vergelijking met IB.
Patiënten met bekende of vermoede sepsis of ernstige sepsis, empirisch behandeld met piperacilline/tazobactam 4g/0,5g (Tazocin®) om de acht uur (q8h) kwamen in aanmerking voor de studie. Piperacilline/tazobactam (4 g/0,5 g) werd intraveneus (i.v.) toegediend als een bolusinfuus van 3 minuten. Seriële bloedmonsters werden afgenomen gedurende één doseringsinterval gedurende maximaal drie opeenvolgende dagen als de behandeling met piperacilline/tazobactam werd voortgezet.
De vrije concentraties van piperacilline in sera werden beoordeeld met behulp van ultrahogedrukvloeistofchromatografie (UHPLC).
Klinische MIC-breekpunten volgens de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) voor Pseudomonas aeruginosa werden gebruikt om de volgende PK/PD-doelen te evalueren: 100% fT>MIC en 50% fT>MIC.
Er is niet ingegrepen in het onderzoek.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Danmark
-
Aarhus, Danmark, Denemarken, 8200
- Department of Infectious Diseases, Aarhus University Hospital, Denmark
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Behandeling met Piperacilline/Tazobactam 4g/0,5g elke 8 uur gedurende minder dan 48 uur
Uitsluitingscriteria:
- niervervangende therapie
- Leeftijd onder de 18
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
100% f T>MIC: vrije piperacillineconcentratie gehandhaafd boven de MIC gedurende het doseringsinterval.
Tijdsspanne: De deelnemers worden gevolgd tot dag vijf (120 uur) na de start van de behandeling met piperacilline/tazobactam.
|
De piperacilline plasmaconcentratie-tijdprofielen werden het best beschreven door een twee-compartimentenmodel.
Elk individueel model voorspelde T>MIC werd vergeleken met klinische breekpunt MIC voor P.aeruginosa (16 mg/L).
Het aantal patiënten dat het vooraf gedefinieerde PK/PD-doel bereikte, werd gerapporteerd.
|
De deelnemers worden gevolgd tot dag vijf (120 uur) na de start van de behandeling met piperacilline/tazobactam.
|
|
50% f T>MIC: vrije piperacillineconcentratie gehandhaafd op een niveau dat vier keer hoger is dan de MIC 50% van het doseringsinterval.
Tijdsspanne: De deelnemers worden gevolgd tot dag vijf (120 uur) na de start van de behandeling met piperacilline/tazobactam.
|
De piperacilline plasmaconcentratie-tijdprofielen werden het best beschreven door een twee-compartimentenmodel.
Elk individueel model voorspelde T>MIC werd vergeleken met klinische breekpunt MIC voor P.aeruginosa (16 mg/L).
Het aantal patiënten dat het vooraf gedefinieerde PK/PD-doel bereikte, werd gerapporteerd.
|
De deelnemers worden gevolgd tot dag vijf (120 uur) na de start van de behandeling met piperacilline/tazobactam.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Merete Storgaars, MD, PhD, Department of Infectious Diseases, Aarhus University Hospital, Denmark
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- PIP/TAZO-INTERMEDIATE
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .