Análisis farmacocinético de piperacilina en pacientes con sepsis grave
Farmacocinética poblacional de la piperacilina en la fase temprana de la sepsis grave: ¿la dosis estándar produce concentraciones plasmáticas terapéuticas?
La dosificación de antibióticos en pacientes sépticos plantea un desafío para los médicos debido a los cambios farmacocinéticos observados en esta población. La piperacilina/tazobactam se usa a menudo para el tratamiento empírico, y la dosificación inicial adecuada es crucial para reducir la mortalidad.
El objetivo de los investigadores fue determinar el perfil farmacocinético de piperacilina 4 g cada 8 horas en 22 pacientes tratados empíricamente por sepsis y sepsis grave. Se estableció un modelo de población PK con el doble propósito de evaluar el tratamiento estándar actual y simular regímenes de dosificación y modos de administración alternativos. El tiempo por encima de la concentración inhibitoria mínima (T>MIC) prevista para cada paciente se evaluó frente al punto de corte clínico MIC para Pseudomonas Aeruginosa (16 mg/L). Los objetivos farmacocinéticos-farmacodinámicos (PK-PD) evaluados fueron 100% fT>MIC y 50% fT>MIC.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La terapia antibiótica empírica apropiada es crucial para reducir la mortalidad en pacientes sépticos. Los cambios fisiopatológicos asociados al proceso séptico, es decir, cambios en el volumen de distribución (Vd), la unión a proteínas y el aclaramiento del fármaco (Cl), conducen a alteraciones farmacocinéticas (PK) que pueden influir en la eficacia del fármaco. Como consecuencia, las concentraciones plasmáticas de antibióticos son variables y difíciles de predecir en esta población de pacientes. Por lo tanto, la dosificación y la exposición óptimas pueden ser un desafío y los regímenes de dosificación estándar de antibióticos pueden dar lugar a concentraciones subterapéuticas y al fracaso terapéutico. La dosificación adecuada también es esencial para maximizar la eliminación de bacterias y minimizar el desarrollo de resistencia antimicrobiana.
Piperacilina/tazobactam es una combinación de inhibidores de β-lactámicos-β-lactamasas con actividad antibacteriana de espectro extendido, que a menudo se usa para el tratamiento empírico de infecciones graves. La actividad antibacteriana depende del tiempo, es decir, la actividad está relacionada con el tiempo durante el cual la concentración de fármaco libre no unido se mantiene por encima de la concentración inhibitoria mínima (MIC) (fT>MIC). Al maximizar T>MIC, aumenta el impacto terapéutico y se reduce el riesgo de desarrollo de resistencia a los medicamentos (7). Para los β-lactámicos, una fT>MIC de al menos 50% se asocia con eficacia clínica. Sin embargo, pueden ser necesarios objetivos más altos para un efecto bactericida máximo en pacientes en estado crítico. La piperacilina/tazobactam se administra en la práctica estándar como infusión en bolo intermitente (IB). Sin embargo, se cree que la infusión prolongada, tanto la infusión extendida (IE) como la infusión continua (CI), optimiza la exposición al fármaco y tiene una ventaja farmacocinética en comparación con la IB.
Los pacientes con sepsis conocida o sospechada o sepsis grave, tratados empíricamente con piperacilina/tazobactam 4g/0,5g (Tazocin®) cada ocho horas (q8h) fueron elegibles para el estudio. Se administró piperacilina/tazobactam (4 g/0,5 g) por vía intravenosa (i.v.) como infusión en bolo de 3 minutos. Se recolectaron muestras de sangre en serie durante un intervalo de dosificación durante hasta tres días consecutivos si se mantuvo el tratamiento con piperacilina/tazobactam.
Las concentraciones libres de piperacilina en suero se evaluaron mediante cromatografía líquida de ultra alta resolución (UHPLC).
Los puntos de corte clínicos de MIC según el Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana (EUCAST) para Pseudomonas aeruginosa se usaron para evaluar los siguientes objetivos PK/PD: 100 % f T>MIC y 50 % fT>MIC.
No hubo intervención en el estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Danmark
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Aarhus, Danmark, Dinamarca, 8200
- Department of Infectious Diseases, Aarhus University Hospital, Denmark
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Tratamiento con Piperacilina/Tazobactam 4g/0,5g cada 8 horas durante menos de 48 horas
Criterio de exclusión:
- terapia de reemplazo renal
- Edad menor de 18 años
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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100% f T>MIC: concentración de piperacilina libre mantenida por encima de la MIC durante todo el intervalo de dosificación.
Periodo de tiempo: Se seguirá a los participantes hasta el día cinco (120 horas) después del inicio del tratamiento con piperacilina/tazobactam.
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Los perfiles de tiempo-concentración plasmática de piperacilina se describieron mejor mediante un modelo de dos compartimentos.
Cada modelo individual pronosticó T>MIC se comparó con el punto de corte clínico MIC para P. aeruginosa (16 mg/L).
Se informó el número de pacientes que lograron el objetivo de PK/PD predefinido.
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Se seguirá a los participantes hasta el día cinco (120 horas) después del inicio del tratamiento con piperacilina/tazobactam.
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50% f T>MIC: concentración de piperacilina libre mantenida en un nivel cuatro veces superior al MIC 50% del intervalo de dosificación.
Periodo de tiempo: Se seguirá a los participantes hasta el día cinco (120 horas) después del inicio del tratamiento con piperacilina/tazobactam.
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Los perfiles de tiempo-concentración plasmática de piperacilina se describieron mejor mediante un modelo de dos compartimentos.
Cada modelo individual pronosticó T>MIC se comparó con el punto de corte clínico MIC para P. aeruginosa (16 mg/L).
Se informó el número de pacientes que lograron el objetivo de PK/PD predefinido.
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Se seguirá a los participantes hasta el día cinco (120 horas) después del inicio del tratamiento con piperacilina/tazobactam.
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Director de estudio: Merete Storgaars, MD, PhD, Department of Infectious Diseases, Aarhus University Hospital, Denmark
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