Evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van bedaquiline en delamanid, alleen en in combinatie, voor geneesmiddelresistente longtuberculose

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde longinfectie als gevolg van MTB-stammen met (a) resistentie tegen isoniazide (INH) en rifampicine (RIF) (MDR-TB) of (b) resistentie tegen RIF maar niet tegen INH (RR-TB) van een sputummonster verzameld binnen 60 dagen voor binnenkomst.
• Laboratoriumbevestiging van infectie met een MTB-stam die gevoelig is voor fluorchinolonen en aminoglycosiden binnen 60 dagen voorafgaand aan binnenkomst.

• HIV-1-infectiestatus gedocumenteerd als afwezig of aanwezig, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Afwezigheid van HIV-1-infectie, binnen 60 dagen voorafgaand aan binnenkomst. OF
  • HIV-1-infectie
• Alleen voor hiv-positieve deelnemers: CD4+-telling groter dan of gelijk aan 100 cellen/mm^3 binnen 60 dagen voorafgaand aan deelname.
• Alleen voor hiv-positieve deelnemers: voor deelnemers die ART gebruiken gedurende meer dan of gelijk aan 6 maanden en een hiv-1 viral load hebben van meer dan 500 kopieën/ml binnen 60 dagen voorafgaand aan deelname, een hiv-1 genotype binnen 60 dagen voorafgaand aan inzending moet hebben aangetoond dat ten minste één volledig actieve NRTI beschikbaar was voor de deelnemer binnen het landenprogramma.
• Voor vrouwen met reproductief potentieel, een negatieve serumzwangerschapstest binnen 48 uur voorafgaand aan binnenkomst
• Alle reproductieve potentiële deelnemers die deelnemen aan seksuele activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden, moeten ermee hebben ingestemd om één methode van anticonceptie te gebruiken tijdens het ontvangen van tbc-onderzoeksmedicatie en gedurende 6 maanden na het stoppen van tbc-onderzoeksmedicatie.
• Deelnemers die niet vruchtbaar waren, kwamen in aanmerking zonder het gebruik van voorbehoedsmiddelen.
• Voor HIV-positieve vrouwelijke deelnemers die zich kunnen voortplanten, was het gebruik van voorbehoedsmiddelen vereist gedurende de volledige tijd dat de deelnemer dolutegravir gebruikte (dwz tot en met afronding van de studie in week 128).
• X-thorax uitgevoerd binnen 60 dagen voorafgaand aan binnenkomst om deelnemer te classificeren als lijdend aan cavitaire of niet-cavitaire ziekte
• Documentatie van de prestatiescore van Karnofsky groter dan of gelijk aan 50 binnen 14 dagen voorafgaand aan het begin van de studie
• Vermogen en bereidheid van deelnemer of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger om geïnformeerde toestemming te geven
• Bereidheid om in het ziekenhuis te worden opgenomen voor het vereiste intramurale onderdeel van de studie
• Minimaal 7 dagen MBT nemen binnen de 10 dagen voorafgaand aan binnenkomst

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van klinisch relevante, momenteel actieve of onderliggende gastro-intestinale, hepatische, cardiovasculaire, zenuwstelsel-, psychiatrische, metabolische (bijv. die niet stabiel en gecontroleerd is, die naar de mening van de onderzoeker een veilige deelname aan het onderzoek in de weg zou staan
• Huidige klinisch relevante extrapulmonale tbc, naar de mening van de locatie-onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot tbc van het centrale zenuwstelsel (CZS) of tbc-osteoartritis
• Eerdere behandeling voor MDR- of RR-tbc, anders dan de kwalificerende episode, op enig moment in het verleden
• Ontvangst van BDQ of DLM op elk moment in het verleden
• Borstvoeding
• QTcF-interval groter dan 450 ms binnen 72 uur voorafgaand aan binnenkomst
• Klinisch significante ECG-afwijking naar de mening van de locatie-onderzoeker binnen 60 dagen voorafgaand aan binnenkomst, inclusief maar niet beperkt tot tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok, verlenging van het QRS-complex gedurende 120 ms (bij zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers), of klinisch belangrijke aritmie
• Huidige klinisch relevante cardiovasculaire aandoening naar de mening van de locatie-onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot hartfalen, coronaire hartziekte, aritmie of tachyaritmie
• Bekende familiegeschiedenis van Long QT-syndroom bij een familielid in de eerste graad (d.w.z. ouder, nakomeling of broer of zus)
• Eis of verwachte behoefte aan proteaseremmers (PI's), efavirenz (EFV) of andere medicatie die een matige tot sterke remmer of inductor is van CYP3A en CYP3A4 gedurende de 24 weken van de onderzoeksbehandeling. OPMERKING: Deelnemers die een PI of EFV nemen, kunnen worden overgezet naar een behandeling die in het onderzoek is toegestaan, maar de PI moet ten minste 2 dagen voor aanvang van het onderzoek worden gestopt met MDR- of RR-tbc-geneesmiddelen en EFV moet ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van de studie MDR- of RR-tbc-medicijnen.
• Vereiste of verwachte vereiste voor een medicatie die QTc aanzienlijk verlengt, inclusief maar niet beperkt tot moxifloxacine (levofloxacine is acceptabel), vanaf 72 uur voorafgaand aan het begin van het onderzoek tot 4 weken na stopzetting van de onderzoeksbehandeling (week 28)
• Eis of verwachte behoefte aan clofazimine, vanaf 7 dagen voorafgaand aan het begin van de studie tot en met week 24 (stopzetting van de studiebehandeling).
• Voor personen die het korte kuurregime van de WHO krijgen dat clofazimine bevat, ontvangst van meer dan 21 cumulatieve dagen clofazimine op enig moment voorafgaand aan of op het moment van deelname aan de studie.
• Bekende allergie / gevoeligheid of overgevoeligheid voor componenten van studie-tbc-geneesmiddelen of hun formulering of voor de nitroimidazolklasse van antibiotica
• Actief drugs- of alcoholgebruik of afhankelijkheid dat, naar de mening van de locatieonderzoeker, de naleving van de onderzoeksvereisten zou verstoren

• Een van de volgende laboratoriumafwijkingen binnen 14 dagen voor binnenkomst:

  1. Serumcreatinine hoger dan 1,4 x bovengrens van normaal (ULN)
  2. Lipase groter dan 1,6 x ULN
  3. Alanine-aminotransferase (ALT) groter dan 2,5 x ULN
  4. Totaal bilirubine hoger dan 1,6 x ULN
  5. Kalium minder dan 3,4 of meer dan 5,6 mmol/L; magnesium minder dan 0,59 mmol/L; calcium minder dan 1,75 mmol/L
• Bekende huidige hepatitis B- of C-infectie, huidige behandeling voor hepatitis B- of hepatitis C-infectie, of positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichamen binnen 60 dagen voorafgaand aan binnenkomst

• Onder deelnemers met HIV-infectie, bij wie het gebruik van dolutegravir (DTG) wordt verwacht, een van de volgende:

  1. Instabiele leverziekte (zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, slokdarmspataderen of aanhoudende geelzucht), bekende galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen)
  2. Geschiedenis of aanwezigheid van allergie voor DTG of zijn componenten
  3. Ernstige leverfunctiestoornis (klasse C) zoals bepaald door de Child-Pugh-classificatie
  4. Eerder gebruik van raltegravir
• Documentatie van elke nieuwe en/of onstabiele AIDS-definiërende ziekte (anders dan tbc) zoals gedefinieerd door de CDC binnen 60 dagen voorafgaand aan binnenkomst
• Acute of ernstige ziekte (anders dan tbc) die systemische behandeling en/of ziekenhuisopname vereist binnen 60 dagen voorafgaand aan binnenkomst