Оценка безопасности, переносимости и фармакокинетики бедаквилина и деламанида, по отдельности и в комбинации, при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких

Критерии включения:

• Документально подтвержденная легочная инфекция, вызванная штаммами MTB с (a) устойчивостью к изониазиду (INH) и рифампицину (RIF) (MDR-TB) или (b) устойчивостью к RIF, но не INH (RR-TB) из образца мокроты, собранного в течение 60 дней до въезда.
• Лабораторное подтверждение инфекции штаммом MTB, чувствительным к фторхинолонам и аминогликозидам, в течение 60 дней до въезда.

• Статус инфекции ВИЧ-1, задокументированный как отсутствие или наличие, как определено ниже:

  • Отсутствие инфекции ВИЧ-1 в течение 60 дней до въезда. ИЛИ
  • ВИЧ-1 инфекция
• Только для ВИЧ-позитивных участников: количество CD4+ больше или равно 100 клеток/мм^3 в течение 60 дней до начала исследования.
• Только для ВИЧ-позитивных участников: для участников, получающих АРТ более 6 месяцев и имеющих вирусную нагрузку ВИЧ-1 более 500 копий/мл в течение 60 дней до включения, генотип ВИЧ-1 в течение 60 дней до запись должна показывать, что по крайней мере один полностью активный НИОТ был доступен участнику в рамках страновой программы.
• Для женщин с репродуктивным потенциалом отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 48 часов до въезда.
• Все участники с репродуктивным потенциалом, участвующие в сексуальной активности, которая может привести к беременности, должны согласиться на использование одного метода контроля над рождаемостью во время приема исследуемых противотуберкулезных препаратов и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемых противотуберкулезных препаратов.
• Участники, у которых не было репродуктивного потенциала, имели право на участие без необходимости использования противозачаточных средств.
• Для ВИЧ-позитивных участниц женского пола с репродуктивным потенциалом использование противозачаточных средств требовалось в течение всего времени, пока участница принимала долутегравир (т. е. до завершения исследования на 128-й неделе).
• Рентген грудной клетки, выполненный в течение 60 дней до въезда, чтобы классифицировать участника как имеющего полостное или неполостное заболевание
• Документация о баллах Карновского, превышающих или равных 50, в течение 14 дней до включения в исследование.
• Способность и готовность участника или законного представителя дать информированное согласие
• Готовность к госпитализации для необходимого стационарного компонента исследования
• Прием МБТ в течение как минимум 7 дней в течение 10 дней до въезда

Критерий исключения:

• История клинически значимых, в настоящее время активных или лежащих в основе заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени, сердечно-сосудистой системы, нервной системы, психиатрии, метаболических (например, нелеченный гипотиреоз), почек, органов дыхания (кроме туберкулеза), воспалительных, неопластических, кожных, иммунологических или инфекционных заболеваний, который не является стабильным и неконтролируемым, что, по мнению исследователя, препятствует безопасному участию в исследовании.
• Текущий клинически значимый внелегочный ТБ, по мнению исследователя участка, включая, помимо прочего, ТБ центральной нервной системы (ЦНС) или ТБ остеоартрит
• Предшествующее лечение МЛУ- или РУ-ТБ, за исключением квалификационного эпизода, в любое время в прошлом
• Получение BDQ или DLM в любое время в прошлом
• Грудное вскармливание
• Интервал QTcF более 450 мс в течение 72 часов до входа
• Клинически значимые отклонения ЭКГ, по мнению исследователя, в течение 60 дней до поступления, включая, помимо прочего, атриовентрикулярную (АВ) блокаду второй или третьей степени, удлинение комплекса QRS более 120 мс (как у мужчин, так и у женщин), или клинически значимая аритмия
• Текущее клинически значимое сердечно-сосудистое расстройство, по мнению исследователя, включая, помимо прочего, сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, аритмию или тахиаритмию.
• Известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT у родственника первой степени родства (т. е. родителя, потомка или брата или сестры)
• Потребность или ожидаемая потребность в ингибиторах протеазы (ИП), эфавирензе (EFV) или любом другом лекарственном средстве, которое является умеренным или сильным ингибитором или индуктором CYP3A и CYP3A4 в течение 24 недель исследуемого лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Участники, принимающие ИП или EFV, могут быть переведены на лечение, разрешенное в исследовании, но прием ИП должен быть прекращен не менее чем за 2 дня до начала исследования. дней до начала исследования препараты для лечения МЛУ- или РУ-ТБ.
• Потребность или ожидаемая потребность в лекарственном средстве, которое значительно удлиняет интервал QTc, включая, помимо прочего, моксифлоксацин (левофлоксацин допустим), от 72 часов до включения в исследование до 4 недель после прекращения исследуемого лечения (неделя 28)
• Потребность или ожидаемая потребность в клофазимин, начиная с 7 дней до включения в исследование до 24 недели (прекращение исследуемого лечения).
• Для лиц, получающих краткосрочный курс ВОЗ, содержащий клофазимин, прием клофазимина более 21 дня в совокупности в любое время до или во время включения в исследование.
• Известная аллергия/чувствительность или любая гиперчувствительность к компонентам исследуемых противотуберкулезных препаратов или их состава или к антибиотикам класса нитроимидазола
• Активное употребление наркотиков или алкоголя или зависимость, которые, по мнению исследователя, могут помешать соблюдению требований исследования.

• Любые из следующих лабораторных отклонений в течение 14 дней до въезда:

  1. Уровень креатинина в сыворотке выше верхней границы нормы (ВГН) более чем в 1,4 раза.
  2. Липаза более чем в 1,6 раза выше ВГН
  3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 2,5 раза превышает ВГН
  4. Общий билирубин более 1,6 х ВГН
  5. Калий менее 3,4 или более 5,6 ммоль/л; магний менее 0,59 ммоль/л; кальций менее 1,75 ммоль/л
• Известная текущая инфекция гепатита В или С, текущее лечение инфекции гепатита В или гепатита С или положительный результат на поверхностный антиген гепатита В или антитела к гепатиту С в течение 60 дней до въезда

• Среди участников с ВИЧ-инфекцией, у которых ожидается применение долутегравира (ДТГ), любое из следующего:

  1. Нестабильное заболевание печени (определяемое наличием асцита, энцефалопатии, коагулопатии, варикозного расширения вен пищевода или стойкой желтухи), известные нарушения желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре)
  2. История или наличие аллергии на ДТГ или его компоненты
  3. Тяжелая печеночная недостаточность (класс С) по классификации Чайлд-Пью.
  4. Предыдущее применение ралтегравира
• Документация о любом новом и/или нестабильном СПИД-индикаторном заболевании (кроме туберкулеза) согласно определению CDC в течение 60 дней до въезда.
• Острое или серьезное заболевание (кроме туберкулеза), требующее системного лечения и/или госпитализации в течение 60 дней до въезда