Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Aanhoudende behandelingsvrije remissie bij BCR-ABL+ chronische myeloïde leukemie (SUSTRENIM)

4 januari 2022 bijgewerkt door: Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto

Aanhoudende behandelingsvrije remissie bij BCR-ABL + chronische myeloïde leukemie: een prospectieve studie waarin nilotinib versus imatinib wordt vergeleken met overstap naar nilotinib bij afwezigheid van optimale respons. SUSTRENIM-onderzoek - GIMEMA CLM1415

De studie zal bij nieuw gediagnosticeerde CP-CML-patiënten de werkzaamheid onderzoeken van NIL-frontlijntherapie versus IM, gevolgd door overschakeling naar NIL in het geval van afwezigheid van optimale respons zoals gedefinieerd door de ELN-criteria.

Studie Overzicht

Toestand

Actief, niet wervend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Dit is een prospectieve, interventionele, gerandomiseerde, fase IV-studie met twee armen die zowel de diepte van de moleculaire respons als het percentage behandelingsvrije remissie evalueert bij nieuw gediagnosticeerde CP-CML-patiënten die worden behandeld met NIL of IM gevolgd door overschakeling naar NIL bij afwezigheid van optimale respons (gedefinieerd volgens de ELN 2013-criteria) volgens de klinische praktijk.

De ingeschreven patiënten worden 1:1 gerandomiseerd tussen NIL en IM. Patiënten zullen volgens de Sokal-risicoscore worden gestratificeerd in groepen met een hoog versus gemiddeld/laag risico. Nieuw gediagnosticeerde patiënten zullen worden behandeld volgens de geregistreerde dosis NIL en IM voor CML in de frontlinie van de chronische fase (respectievelijk 300 mg BID en 400 mg OAD). De patiënten die IM niet verdragen en de patiënten zonder optimale respons op IM na 3 maanden, na 6 maanden, na 12 maanden (behalve de patiënten met progressie naar de acceleratiefase of blastische fase) zullen worden overgezet naar NIL tweede lijn.

De afwezigheid van optimale respons wordt gedefinieerd door ten minste één van de volgende ELN-criteria: a) Afwezigheid van volledige hematologische respons na 3 maanden of daarna; b) Afwezigheid van gedeeltelijke cytogenetische respons (> 35% Ph+ metafasen) na 3 maanden; c) BCR-ABL transcriptieniveau > 10% volgens de IS op 3 maanden; d) Afwezigheid van volledige cytogenetische respons (> 1% Ph+ metafasen) na 6 maanden; e) BCR-ABL transcriptieniveau > 1% volgens de IS na 6 maanden; f) Afwezigheid van Major Molecular Response (MR3.0, transcriptieniveau > 0,1% volgens de IS) na 12 maanden.

De keuze van de behandeling voor de patiënten met progressie naar de gevorderde ziektefase tijdens IM en voor de patiënten die intolerant zijn voor of resistent zijn tegen NIL (inclusief progressie naar gevorderde fasen) is aan de hoofdonderzoeker van het deelnemende centrum. Informatie over het beloop en de resultaten van deze patiënten zal echter gedurende ten minste 5 jaar worden verzameld en geregistreerd, en ze kunnen worden opgenomen in onderzoeksstudies die worden gepromoot door GIMEMA of andere sponsors.

Na de fase van inductie van diepe moleculaire remissie van de therapie, d.w.z. de eerste twee jaar van de studie, zal de resterende ziekte nauwlettend worden gevolgd (driemaandelijks) door middel van Q-PCR-assays. Alle patiënten die een reductie behalen van meer dan 4,0 logs residuele ziekte (MR4.0) binnen de eerste drie jaar van de behandeling, en dit niveau van respons behouden in alle volgende tests tot aan het einde van het vierde jaar van de behandeling, komen in aanmerking voor de stopzettingsfase van de studie. Daarom moeten alle patiënten die in MR4.0 zitten na een periode van vier jaar TKI-behandeling, die in het laatste deel ten minste één jaar onderhouden MR4.0 omvat, gedefinieerd als een periode van 12 maanden waarin de MR4.0 nooit verloren gaat in 4 opeenvolgende MRD-analyses met intervallen van drie maanden, zal de fase van behandelingsvrije remissie (TFR) van het onderzoek ingaan. Bij verlies van MR3.0 wordt de laatst veronderstelde TKI hervat met dezelfde dosis.

Alle patiënten, ook degenen die niet voldoen aan de criteria voor stopzetting van de TKI-behandeling, zullen de toegewezen behandeling voortzetten en gedurende 5 jaar gevolgd worden vanaf de datum van inschrijving.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

450

Fase

  • Fase 4

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Italië
      • Alessandria, Italië
        • S.O.C. di Ematologia - Azienda Ospedaliera - SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
      • Ancona, Italië
        • Azienda Ospedaliero - Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. Lancisi G. Salesi
      • Ascoli Piceno, Italië
        • Area Vasta N. 5 Ascoli Piceno - S. Benedetto Del Tronto, Presidio Ospedaliero Av5 Osp. Gen. Prov.Le "C.G.Mazzoni" - Uoc Ematologia
      • Asti, Italië
        • Asl Di Asti, Ospedali Riuniti - Presidio Ospedaliero Cardinal G. Massaia - Sc Oncologia
      • Avellino, Italië
        • Ao Di Rilievo Nazionale E Di Alta Specialità "San Giuseppe Moscati" - Avellino - Uoc Ematologia Con Unità Di Trapianto
      • Bari, Italië
        • Aou Consorziale Policlinico - Bari - Uo Ematologia Con Trapianto
      • Bari, Italië
        • UO Ematologia con trapianto-Università degli Studi di Bari Aldo Moro
      • Barletta, Italië
        • Asl Della Provincia Di Barletta, Andria, Trani, Ospedale "Mons. Dimiccoli" - Barletta - Uo Ematologia
      • Bergamo, Italië
        • Ematologia Torre 6 piano 4 - ASST Papa Giovanni XXIII
      • Bologna, Italië
        • Istituto di Ematologia "Lorenzo e A. Seragnoli" - Università degli Studi di Bologna - Policlinico S. Orsola - Malpighi
      • Brescia, Italië
        • USD Trapianti di midollo per adulti - Cattedra di Ematologia - Università degli Studi di Brescia
      • Cagliari, Italië
        • ASL N.8 -Ospedale A. Businco
      • Cagliari, Italië
        • Cagliari CTMO - Ematologia - Ospedale "Binaghi"
      • Campobasso, Italië
        • Gemelli Molise - Campobasso - Uosd Onco-Ematologia
      • Castelfranco Veneto, Italië
        • U.O.C. Oncoematologia - Istituto Oncologico Veneto Irccs, Presidio Ospedaliero S. Giacomo Apostolo
      • Catania, Italië
        • Università di Catania - Cattedra di Ematologia - Ospedale "Ferrarotto"
      • Catanzaro, Italië
        • Ao Di Catanzaro "Pugliese-Ciaccio", Presidio Ospedaliero "Ciaccio - de Lellis" - Ematologia
      • Civitanova Marche, Italië
        • U.O. di Medicina Interna - ASUR Marche 8 - Ospedale Civile
      • Cona, Italië
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Arcispedale Sant'Anna Dipartimento di Scienze Mediche Sezione di Ematologia e Fisiopatologia dell'Emostasi
      • Cosenza, Italië
        • Ao Di Cosenza, Presidio Ospedaliero Annunziata - Uoc Ematologia
      • Cuneo, Italië
        • S.C. Ematologia ASO S. Croce e Carle
      • Firenze, Italië
        • Unità di Ricerca e di Malattie del sangue - Ematologia San Luca Vecchio Pad. 16 - 1° Piano
      • Foggia, Italië
        • Aou Ospedali Riuniti - Foggia - Uoc Ematologia
      • Genova, Italië
        • IRCCS_AOU San Martino-IST.Clinica Ematologica
      • Genova, Italië
        • Irccs Aou San Martino - Genova - Uo Ematologia E Trapianti
      • Latina, Italië
        • Asl Latina, Presidio Ospedaliero Nord - Ospedale Santa Maria Goretti - Uoc Ematologia
      • Lecce, Italië
        • ASL Le/1 P.O. Vito Fazzi - U.O. di Ematologia ed UTIE
      • Meldola, Italië
        • I.R.S.T. Srl Irccs - Meldola - Sc Oncologia Medica
      • Messina, Italië
        • Azienda Ospedaliera Universitaria - Policlinico G. Martino Dipartimento di Medicina Interna - U.O. Messina
      • Messina, Italië
        • Divisione di Ematologia - Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti "Papardo Piemonte"
      • Mestre, Italië
        • U.O. di Ematologia- Ospedale dell'Angelo - Mestre
      • Milano, Italië
        • Fondazione Irccs Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico - Milano - Ematologia - Padiglione Marcora
      • Milano, Italië
        • Fondazione Irccs "Istituto Nazionale Tumori" - Milano - Sc Ematologia
      • Modena, Italië
        • UO Ematologia - AOU Policlinico di Modena
      • Napoli, Italië
        • Azienda Ospedaliera Universitaria - Università degli Studi di Napoli "Federico II" - Facoltà di Medicina e Chirurgia
      • Napoli, Italië
        • Ospedale San Gennaro - ASL Napoli 1
      • Napoli, Italië
        • Asl Napoli 1 Centro, Presidio Ospedaliero Ascalesi - Ospedale S.Maria Di Loreto Nuovo
      • Napoli, Italië
        • Azienda Ospedaliera Di Rilievo Nazionale A. Cardarelli
      • Novara, Italië
        • S.C.D.U. Ematologia - DIMECS e Dipartimento Oncologico - Università del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro
      • Nuoro, Italië
        • U.O. CTMO Ematologia - Osp. S. Francesco
      • Orbassano, Italië
        • Dip. di Scienze Cliniche e Biologiche - Ospedale S. Luigi Gonzaga-Medicina Interna 2
      • Padova, Italië
        • AOU di Padova - UO Ematologia
      • Pagani, Italië
        • Asl Salerno, Presidio Ospedaliero Tortora Pagani - Ematologia
      • Palermo, Italië
        • Ospedali Riuniti "Villa Sofia-Cervello"
      • Palermo, Italië
        • U.O. di Ematologia con trapianto - Centro di Riferimento Regionale per le coagulopatie rare nel bambino e nell'adulto Dipart. Biomedico di Medicina Interna - A.U. Policlinico "Paolo Giaccone"
      • Parma, Italië
        • Aou Di Parma - Sc Ematologia E Centro Trapianti Midollo Osseo
      • Pesaro, Italië
        • Div. di Ematologia di Muraglia - CTMO Ospedale San Salvatore
      • Pescara, Italië
        • Asl Pescara, Presidio Ospedaliero 'Spirito Santo' - Uoc Ematologia Clinica
      • Piacenza, Italië
        • Unità Operativa Ematologia e Centro Trapianti - Dipartimento di Oncologia ed Ematologia - AUSL Ospedale G. da Saliceto
      • Potenza, Italië
        • Az.Ospedaliera S.G.Moscati
      • Ravenna, Italië
        • Dipartimento Oncologico - Ospedale S.Maria delle Croci
      • Reggio Calabria, Italië
        • Dipartimento Emato-Oncologia A.O."Bianchi-Melacrino-Morelli"
      • Reggio Emilia, Italië
        • Unità Operativa Complessa di Ematologia - Arcispedale S. Maria Nuova
      • Rimini, Italië
        • Ausl Della Romagna, Ospedale "Infermi" - Rimini - Uo Ematologia
      • Roma, Italië
        • Az. Ospedaliera "Sant' Andrea"-Università la Sapienza Seconda Facoltà di Medicina e Chirurgia
      • Roma, Italië
        • Università Cattolica del Sacro Cuore - Policlinico A. Gemelli
      • Roma, Italië
        • Divisione Ematologia - Università Campus Bio-Medico
      • Roma, Italië
        • Asl Roma 2, Ospedale S. Eugenio- Ospedale S.Eugenio - Uoc Ematologia
      • Roma, Italië
        • UOC Pronto Soccorso e Accettazione Ematologica - Dipartimento Biotecnologie Cellulari ed Ematologia - Università degli Studi di Roma "Sapienza"
      • Rome, Italië
        • U.O.C. Ematologia - Ospedale S. Eugenio
      • Rossano, Italië
        • Unità Operativa di Oncologia Giovanni Paolo II "Vito Fazzi"
      • Rovigo, Italië
        • Aulss 5 Polesana, Presidio Ospedaliero Di Rovigo - Uosd Ematologia
      • Salerno, Italië
        • Aou "San Giovanni Di Dio E Ruggi D'Aragona" - Salerno - Uoc Ematologia E Trapianti Di Cellule Staminali Emopoietiche
      • San Giovanni Rotondo, Italië
        • Istituto di Ematologia - IRCCS Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza
      • Sassari, Italië
        • Ematologia - Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
      • Sassuolo, Italië
        • Ospedale Di Sassuolo Spa - Ematologia
      • Siena, Italië
        • Aou Senese - Uoc Ematologia E Trapianti
      • Terni, Italië
        • A.O. Santa Maria - Terni S.C Oncoematologia
      • Torino, Italië
        • Aou Città Della Salute E Della Scienza, Ospedale S. Giovanni Battista Molinette - Torino - Sc Ematologia - Università Degli Studi Di Torino
      • Torino, Italië
        • Aou Città Della Salute E Della Scienza, Ospedale S. Giovanni Battista Molinette - Torino - Sc Ematologia 2
      • Torino, Italië
        • Ospedale Mauriziano Umberto I - Torino - Scdu Ematologia
      • Treviso, Italië
        • Unità Operativa Di Ematologia - Presidio Ospedaliero Di Treviso - Azienda Ulss N.2 Marca Trevigiana
      • Udine, Italië
        • Clinica Ematologica-Centro Trapianti e Terapie cellulari Azienda Ospedaliero-Universitaria, Udine
      • Verona, Italië
        • Università degli Studi di Verona - A. O. - Istituti Ospitalieri di Verona- Div. di Ematologia - Policlinico G.B. Rossi
      • Vicenza, Italië
        • ULSS N.6 Osp. S. Bortolo
      • Vicenza, Italië
        • Aulss 8 Berica - Ospedale Di Vicenza - Uoc Ematologia
  • Nederland
      • Amersfoort, Nederland
        • Meander Mc - Paesi Bassi
      • Amsterdam, Nederland
        • Vumc - Paesi Bassi
      • Delft, Nederland
        • Reinier de Graaf Gasthuis
      • Dordrecht, Nederland
        • A. Schweitzer Zh, Dordwijk - Paesi Bassi
      • Heerlen, Nederland
        • Zuyderland Medical Center - Paesi Bassi
      • Hoofddorp, Nederland
        • Spaarne Ziekenhuis - Paesi Bassi

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Patiënten met een bevestigde diagnose van BCR/ABL+CML in de chronische fase

Gedocumenteerde CML in de chronische fase moet aan alle volgende criteria voldoen:

< 15% blasten in perifeer bloed < 30% blasten plus promyelocyten in perifeer bloed < 20% basofielen in perifeer bloed

  • 100 x 109/L (≥ 100.000/mm3) bloedplaatjes

    • Leeftijd ≥18
    • ECOG-prestatiestatus van 0-2
    • Bewijs van typische BCR-ABL-transcripten die vatbaar zijn voor gestandaardiseerde RQ-PCR
    • Adequate eindorgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

Totaal bilirubine < 1,5 x ULN (ULN = bovengrens van normaal in een laboratorium van een lokale instelling).

Geldt niet voor patiënten met geïsoleerde hyperbilirubinemie (bijv. de ziekte van Gilbert) graad < 3 SGOT (AST) en SGPT (ALAT) ≤ 3 x ULN Serumamylase en -lipase ≤ 2 x ULN Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN Serumcreatinine < 1,5 x ULN

  • De KvL-baseline-evaluatie hebben voltooid (d.w.z. vóór randomisatie)
  • Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele studieprocedures.

Uitsluitingscriteria:

  • Expressie van alle atypische BCR-ABL-transcripten, in plaats van het klassieke P210-coderingstype met de e13a2- of de e14a2-verbinding bij screening.
  • Eerdere behandeling met BCR-ABL-remmers langer dan 1 maand.
  • Eerdere middelen tegen kanker (hydroxyurea, anagrelide, interferon) voor CML gedurende een periode langer dan drie maanden.
  • Slecht gecontroleerde diabetes mellitus (gedefinieerd als HbA1c >8%).
  • Eerder gedocumenteerde voorgeschiedenis van coronaire hartziekte, waaronder myocardinfarct, coronaire bypass, coronaire stent en symptomatische angina pectoris:

LVEF <45% of onder de institutionele ondergrens van het normale bereik (afhankelijk van welke hoger is) Volledig linkerbundeltakblok Rechterbundeltakblok plus linker anterieure of posterieure hemiblok Gebruik van een ventriculaire gestimuleerde pacemaker Congenitaal lang QT-syndroom of een bekende familiegeschiedenis van lang QT-syndroom Geschiedenis van of aanwezigheid van klinisch significante ventriculaire of atriale tachyaritmieën

  • Boezemfibrilleren of flutter
  • Klinisch significante bradycardie in rust (< 50 slagen per minuut)

  • QTc > 450 msec op het gemiddelde van drie seriële screening-ECG's (met behulp van de QTcF-formule). Als QTcF > 450 msec en de elektrolyten niet binnen het normale bereik liggen, moeten de elektrolyten worden gecorrigeerd en moet de patiënt opnieuw worden getest. ziekte (bijv. congestief hartfalen)

    • Ongecontroleerde hypertensie is geen hartaandoening.
    • Geschiedenis van perifere arteriële occlusieve ziekte.
    • Geschiedenis van acute pancreatitis binnen 12 maanden na deelname aan het onderzoek, of een medische geschiedenis van chronische pancreatitis in het verleden.
    • Patiënten die actief worden behandeld met sterke CYP3A4-remmers en/of -inductoren die niet kunnen worden stopgezet of op een andere medicatie kunnen worden overgeschakeld voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
    • Patiënten die momenteel worden behandeld met medicijnen die het potentieel hebben om het QT-interval te verlengen en waarvoor niet veilig kan worden gestaakt of overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Nilotinib
Geneesmiddel: Nilotinib
Experimenteel: Imatinib + Nilotinib
Geneesmiddel: Imatinib
Geneesmiddel: Nilotinib

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Tijdsspanne
Aantal patiënten met moleculaire respons
Tijdsspanne: Op 24 maanden na binnenkomst in de studie
Op 24 maanden na binnenkomst in de studie
Aantal patiënten dat in aanhoudende behandelingsvrije remissie blijft, zonder moleculaire terugval
Tijdsspanne: Na 12 maanden na aanvang van de fase van behandeling zonder remissie (TFR).
Na 12 maanden na aanvang van de fase van behandeling zonder remissie (TFR).

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal patiënten met moleculaire respons
Tijdsspanne: 4 jaar na ingang studie
4 jaar na ingang studie
Aantal patiënten met progressievrije overleving
Tijdsspanne: 5 jaar na ingang studie
5 jaar na ingang studie
Aantal patiënten met grote moleculaire respons
Tijdsspanne: Op 1, 2, 3 en 4 jaar vanaf het begin van de studie
Op 1, 2, 3 en 4 jaar vanaf het begin van de studie
Aantal toxische gebeurtenissen
Tijdsspanne: Op 5 jaar vanaf het begin van de studie
Op 5 jaar vanaf het begin van de studie
Aantal patiënten dat de behandeling stopzet
Tijdsspanne: Op 5 jaar vanaf het begin van de studie
Op 5 jaar vanaf het begin van de studie
Aantal patiënten met verschillen in kwaliteit van leven tussen behandelarmen in de loop van de tijd
Tijdsspanne: Bij baseline en op 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48 en 60 maanden na aanvang van de studie.
Om de door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven (QoL) en therapietrouw bij baseline en na 6, 12, 18, 24, 27, 33, 36, 39, 42, 48, 51, 54 en 60 maanden in de volgende QoL te beoordelen schalen: Vermoeidheid, Fysiek functioneren en Global Health Status/QoL (uitkomstmaat: EORTC QLQ-C30), Impact op het dagelijks leven en Symptom Burden (uitkomstmaat: EORTC CML-24), Burden of Illness (uitkomstmaat: EORTC QLQ-ELD14 ).
Bij baseline en op 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48 en 60 maanden na aanvang van de studie.

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto

Onderzoekers

  • Studie stoel: Fabrizio Pane, Università Federico II of Naples

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

11 november 2016

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 februari 2023

Studie voltooiing (Verwacht)

1 februari 2024

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

10 november 2015

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

10 november 2015

Eerst geplaatst (Schatting)

11 november 2015

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

20 januari 2022

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

4 januari 2022

Laatst geverifieerd

1 januari 2022

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • CML1415

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren