Intravitreale infliximab bij refractaire uveïtis bij de ziekte van Behcet: een klinisch onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid

Goedkeuring van de studie werd verkregen van de ethische commissie van het ziekenhuis. Het onderzoeksontwerp en de methodologie volgden de principes van de Verklaring van Helsinki. Alle patiënten kregen schriftelijke geïnformeerde toestemming en kregen een grondige uitleg over de onderzoeksopzet, de doelstellingen en het off-label gebruik van infliximab, de mogelijke risico's en voordelen ervan. Dit is een prospectieve niet-vergelijkende interventionele studie. De studie werd uitgevoerd op 20 ogen van 20 patiënten met refractaire posterieure uveïtis bij de ziekte van Behçet die 3 opeenvolgende intravitreale injecties met infliximab (1 mg/0,05 ml) 6 weken uit elkaar. De ziekte van Behçet werd gediagnosticeerd op basis van de International Criteria for Behçet's Disease (ICBD).

Patiënten werden onderworpen aan de volgende eerste onderzoeken: meting van de best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA); spleetlamp onderzoek; het meten van de intraoculaire druk (IOP) door Goldman applanatie tonometrie; verwijde fundusonderzoek door indirecte oftalmoscoop; en spleetlampbiomicroscopie inclusief vitritis-gradatie (0-4) en aan- of afwezigheid van vasculitis, retinitis en papillopathie. Patiënten hadden bij aanvang ook het volgende: fluoresceïne-angiografie (FFA), ERG en centrale foveale dikte (CFT) OCT (Stratus III OCT; Carl Zeiss, Dublin, CA). De beoordeling van vitritis was als volgt: Graad 0: Goed zicht op NFL (zenuwvezellaag), Graad +1: heldere oogzenuw en vaten maar wazig NFL, Graad +2: oogzenuw en vaten zijn wazig, Graad +3: zicht op alleen oogzenuw, en Graad +4: geen zicht op de oogzenuw.

Klinische vervolgonderzoeken waren op dag 1 en in weken 2, 4, 6, 8, 12 en 18. Elk vervolgbezoek omvatte: BCVA, spleetlamponderzoek, IOP, verwijd fundusonderzoek met gradatie van vitritis (0-4) en aan- of afwezigheid van vasculitis, retinitis of papillopathie. CFT OCT en ERG werden gedaan op 4, 12 en 18 weken. FFA werd gedaan naar goeddunken van de onderzoeker en niet bij elke evaluatie na injectie.

De intravitreale dosis infliximab die in dit onderzoek is gebruikt, is 1 mg/0,05 ml. Dierstudies hebben aangetoond dat intravitreale infliximab in doses tot 2 mg klinisch veilig is, en door elektrofysiologische en histopathologische onderzoeken. Deze bevindingen werden gedurende 3 maanden gehandhaafd met 3 maandelijkse injecties. In klinisch onderzoek werd echter ernstige intraoculaire ontsteking opgewekt met zelfs een enkele lage dosis van 0,5 mg in niet-uveïtische ogen. Omdat in één onderzoek werd aangetoond dat de dosis van 1 mg effectief was bij het beheersen van ontstekingen, hebben we besloten deze dosis te gebruiken en de doses van 1,5 mg en 2 mg te vermijden.

Geneesmiddelbereiding: een injectieflacon met 100 mg in de handel verkrijgbaar infliximabpoeder (Remicade Janssen Pharmaceutical Egypt) werd gereconstitueerd met 5 ml steriel water en 0,05 ml van deze oplossing (1 mg infliximab) werd voor elke patiënt gebruikt en in een tuberculinespuit geplaatst met behulp van aseptische technieken. De overige spuiten worden gedurende 6 weken in een steriele verpakking bij 2-8ºC bewaard.

Injectietechniek: het oog werd op een standaardmanier geprepareerd met behulp van 5% povidon-jodium, een ooglidspeculum om de oogleden te stabiliseren, en de injectie van 1 mg (0,05 ml) werd uitgevoerd 3,5 mm tot 4 mm achter de limbus, door de infero -temporale pars plana met een 30-gauge naald onder plaatselijke verdoving. Na de injectie wordt de doorbloeding van de arteria retina gecontroleerd en de patiënten kregen de instructie om gedurende 3 dagen topische antibiotica toe te dienen. Alle patiënten kregen gedetailleerde instructies na de injectie en werden gevraagd om onmiddellijk te bellen als er pijn of significante veranderingen in het gezichtsvermogen optraden.

Patiënten werden gezien bij follow-ups en herhaalde injecties werden gegeven met tussenpozen van 6 weken als aan de herinjectiecriteria was voldaan: 1) Geen bewijs van significante ERG-veranderingen, 2) Geen bewijs van nadelige effecten van het geneesmiddel, 3) Tekenen van anatomische en/of of functionele verbetering gedurende de eerste 6 weken.

Statistische analyse: gegevens werden statistisch beschreven in termen van gemiddelde ± standaarddeviatie (± SD), mediaan en bereik, of frequenties (aantal gevallen) en percentages indien van toepassing. Vergelijking van numerieke variabelen tussen de onderzoeksgroepen werd gedaan met behulp van Freidman's test met Conover-test voor gepaarde (overeenkomende) steekproeven als posthoc meervoudige 2-groepsvergelijkingen. Voor het vergelijken van categorische gegevens werden Chi-kwadraat (±2) en McNemar-testen uitgevoerd. GCC werd gedaan met behulp van de McNemar-test. Overeenkomst werd getest met behulp van kappa-statistieken. Correlatie tussen verschillende variabelen werd gedaan met behulp van de rangcorrelatievergelijking van Spearman. P-waarden van minder dan 0,05 werden als statistisch significant beschouwd. Alle statistische berekeningen zijn uitgevoerd met behulp van computerprogramma SPSS (Statistical Package for the Social Science; SPSS Inc., Chicago, IL, VS) versie 15 voor Microsoft Windows Stats Direct statistische software versie 2.7.2 voor MS Windows, StatsDirect Ltd., Cheshire, VK.