Studie ter evaluatie van de veiligheid en farmacokinetiek van GS-4059 (tirabrutinib) bij gezonde vrijwilligers en deelnemers met reumatoïde artritis (RA)

Inclusiecriteria

Deel A

• Wees een niet-roker
• Een berekende body mass index (BMI) van 19 tot en met 30 kg/m^2 hebben bij screening
• Een creatinineklaring (CrCl) hebben van ≥ 90 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-methode op basis van serumcreatinine en het werkelijke lichaamsgewicht zoals gemeten bij de screening
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en opname in de kliniek.
• Mannelijke en vrouwelijke personen in de vruchtbare leeftijd die heteroseksuele omgang hebben, moeten ermee instemmen om in het protocol gespecificeerde anticonceptiemethode(n) te gebruiken
• Moet, naar de mening van de onderzoeker, in goede gezondheid verkeren op basis van medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek, inclusief vitale functies
• Screeningslaboratoriumevaluaties (hematologie inclusief reticulocyten, nuchtere lipiden, chemie en urineonderzoek) moeten binnen het normale bereik van de referentiebereiken van het lokale laboratorium vallen, tenzij de onderzoeker heeft vastgesteld dat de resultaten geen klinische betekenis hebben
• Een normaal ECG met 12 afleidingen hebben of een ECG met afwijkingen die door de onderzoeker in overleg met de sponsor als klinisch onbeduidend worden beschouwd

Deel B

• Diagnose van RA (volgens de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology (ACR) uit 1987 OF een score van ≥ 6 zoals gedefinieerd door de ACR/European League Against Rheumatism Classification and Diagnostic Criteria for RA)
• Individuen moeten methotrexaat (MTX) 7,5 tot 25 mg/week continu hebben ingenomen gedurende ten minste 12 weken, met ten minste 6 weken stabiele dosis voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende de gehele duur van het onderzoek.
• Individuen moeten foliumzuur- of folinezuursuppletie krijgen in een stabiele dosis gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan dosering op dag 1 en gedurende de hele duur van het onderzoek
• Individuen mogen op antimalariatherapie blijven, met een stabiele dosis van ten minste 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Gebruik van orale corticosteroïden van niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag is toegestaan ​​als de dosis stabiel is gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) of andere analgetica (inclusief aspirine ≤ 100 mg per dag) zijn toegestaan ​​als de doses stabiel zijn gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Geschatte creatinineklaring (CLCr) ≥ 60 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-methode) gebaseerd op serumcreatinine en feitelijk lichaamsgewicht zoals gemeten bij de screeningevaluatie
• Witte bloedcellen (WBC), aantal neutrofielen, aantal lymfocyten en aantal bloedplaatjes ≥ 0,75 x ondergrens van normaal (LLN)
• Een negatieve serumzwangerschapstest bij de screening en een negatieve zwangerschapstest bij het bezoek op dag 1 voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voor een vrouw die zwanger kan worden.
• Mannelijke en vrouwelijke personen in de vruchtbare leeftijd die heteroseksuele omgang hebben, moeten ermee instemmen om in het protocol gespecificeerde anticonceptiemethode(n) te gebruiken

Uitsluitingscriteria

Deel A

• Zwangere of zogende personen
• Een ernstige of actieve medische of psychiatrische ziekte hebben (waaronder depressie) die, naar de mening van de onderzoeker, de behandeling, beoordeling of naleving van het protocol van het individu zou verstoren. Dit omvat renale, cardiale, hematologische, hepatische, pulmonale (inclusief chronische astma), endocriene (inclusief diabetes), centraal zenuwstelsel, gastro-intestinale (inclusief een zweer), vasculaire, metabole (schildklieraandoeningen, bijnierziekte), immunodeficiëntiestoornissen, actieve infectie of maligniteiten die klinisch significant zijn of behandeling vereisen
• Positieve test op misbruik van drugs, inclusief alcohol bij screening of op Dag -1/check-in
• Een positief testresultaat voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) antilichaam, hepatitis B (HBV) oppervlakteantigeen of hepatitis C (HCV) antilichaam
• Hebben een slechte veneuze toegang die flebotomie beperkt
• Medicijnen op recept of vrij verkrijgbare medicijnen, inclusief kruidenproducten, hebben ingenomen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van vitamines en/of paracetamol en/of hormonale anticonceptiva
• Zijn behandeld met systemische steroïden, immunosuppressieve therapieën of chemotherapeutische middelen binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening of verwachten deze middelen tijdens het onderzoek te krijgen (bijv. Corticosteroïden, immunoglobulinen en andere immuun- of cytokine-gebaseerde therapieën)
• Aanzienlijke medicijngevoeligheid of medicijnallergie (zoals anafylaxie of hepatoxiciteit)
• Medische of chirurgische behandeling die de maagabsorptie permanent verandert (bijv. maag- of darmchirurgie); een geschiedenis van cholecystectomie is niet exclusief

Deel B

• Bekende overgevoeligheid voor de hulpstof van de formulering.
• Zwangere of zogende vrouwtjes
• Eerdere behandeling met middelen die de B-cellen afbreken (bijv. rituximab) binnen 12 maanden na de behandeling
• Voorafgaande behandeling met een in de handel verkrijgbare of experimentele Bruton's tyrosinekinase (BTK) -remmer
• Diagnose van diabetes, voorgeschiedenis van gestoorde glucosetolerantietest, voorgeschiedenis van abnormaal geglyceerd hemoglobine (HbA1c) of voorgeschiedenis van gestoorde nuchtere glucose
• Huidige behandeling met een ander ziektemodificerend antireumatisch geneesmiddel (DMARD) anders dan MTX en hydroxychloroquine, tenzij een geschikte wash-out
• Huidige behandeling met een biologisch middel, tenzij geschikt uitwassen
• Elke laboratoriumafwijking of -aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van het individu nadelig kan beïnvloeden of de beoordeling van onderzoeksresultaten kan schaden
• Geschiedenis van of huidige inflammatoire gewrichtsaandoening, anders dan RA
• Actieve significante systemische betrokkenheid secundair aan RA, zoals vasculitis, longfibrose of het syndroom van Felty
• Geschiedenis van of huidige auto-immuun- of reumatische aandoeningen, anders dan RA
• RA functionele klasse 4 of andere ongecontroleerde medische aandoeningen
• Geschiedenis van aanhoudende, chronische of terugkerende infecties of recente ernstige of levensbedreigende infectie
• Aanwezigheid van een aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van het individu om aan het onderzoek deel te nemen in gevaar kan brengen, zoals een voorgeschiedenis van middelenmisbruik, alcoholisme of een psychiatrische aandoening