Een studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van AZD5718 te beoordelen na enkelvoudige en meervoudige oplopende dosistoediening aan gezonde mannelijke proefpersonen

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures
2. Gezonde mannelijke proefpersonen van 18 - 50 jaar, inclusief, met geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie
3. Een body mass index (BMI) hebben tussen de 18 en 30 kg/m2 en minimaal 50 kg en maximaal 100 kg wegen
4. Verstrekking van ondertekende, schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming voor optioneel genetisch onderzoek

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van een klinisch significante ziekte of stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen kan beïnvloeden
2. Geschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale (GI), lever- of nierziekte, of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort
3. Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na toediening van het geneesmiddel voor onderzoek (GMP)

4. Alle klinisch significante afwijkingen in klinische chemie, hematologie of resultaten van urineonderzoek bij screening en check-in, zoals beoordeeld door de onderzoeker, waaronder:

   • Alanine-aminotransferase (ALT) > bovengrens van normaal (ULN);
   • Aspartaataminotransferase (AST) > ULN;
   • Bilirubine (totaal) > ULN; En
   • Gammaglutamyltranspeptidase (GGT) > ULN
5. Elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg), hepatitis C-antilichaam en humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
6. Verdenking of bekend syndroom van Gilbert

7. Abnormale vitale functies, na 10 minuten rugligging, bij screening en check-in, gedefinieerd als een van de volgende:

   • Systolische bloeddruk (BP) (SBP) < 90 mmHg of ≥ 140 mmHg;
   • Diastolische bloeddruk (DBP) < 50 mmHg of ≥ 90 mmHg; En
   • Puls < 45 of > 85 slagen per minuut (bpm)
8. Klinisch significante afwijkingen (bij screening en check-in) in ritme, geleiding of morfologie van het rust-ECG en alle klinisch significante afwijkingen in het 12-leads ECG, zoals beoordeeld door de onderzoeker die de interpretatie van QTc-intervalveranderingen kunnen verstoren, inclusief abnormale ST-T-golfmorfologie, met name in het protocol gedefinieerde primaire lead of linkerventrikelhypertrofie
9. Verlengde QTcF (QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia) > 450 ms of verkorte QTcF < 340 ms of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, bij screening en check-in
10. PR(PQ)-interval (ECG-interval gemeten vanaf het begin van de P-top tot het begin van het QRS-complex) verkorting < 120 ms (PR > 110 ms maar < 120 ms is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie) , bij screening en inchecken
11. PR (PQ) intervalverlenging (> 240 ms) intermitterende tweede (Wenckebach-blok tijdens slaap is niet exclusief) of derdegraads AV-blok, of AV-dissociatie, bij screening en check-in
12. Aanhoudend of intermitterend compleet bundeltakblok (BBB), incompleet bundeltakblok (IBBB) of intraventriculaire geleidingsvertraging (IVCD) met QRS > 110 ms. Proefpersonen met QRS > 110 ms maar < 115 ms zijn acceptabel als er geen bewijs is van bijvoorbeeld ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie bij screening en check-in
13. Bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik, zoals beoordeeld door de onderzoeker
14. Huidige rokers of degenen die hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt in de 3 maanden voorafgaand aan de screening
15. Elke geschiedenis van alcoholmisbruik of overmatige inname van alcohol, zoals beoordeeld door de onderzoeker
16. Positieve screening op misbruik van drugs, alcohol of cotinine (nicotine) bij screening of opname op de afdeling
17. Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch significante allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD5718
18. Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola), zoals beoordeeld door de onderzoeker
19. Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP
20. Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, waaronder maagzuurremmers, analgetica (anders dan paracetamol/paracetamol), kruidenpreparaten, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen gedurende de 2 weken voorafgaand aan de toediening van IMP of langer als de medicatie een lange halfwaardetijd heeft
21. Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies > 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening
22. Heeft binnen 3 maanden na toediening van IMP in dit onderzoek weer een nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing). De periode van uitsluiting is 3 maanden na de laatste dosis van een eerder onderzoek
23. Kwetsbare proefpersonen, bijv. in detentie gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel opgenomen in een instelling
24. Betrokkenheid van een medewerker van AstraZeneca, PAREXEL of studielocatie of hun naaste familieleden
25. Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat deze niet voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en eisen
26. Proefpersonen die veganist zijn of medische dieetbeperkingen hebben

27. Proefpersonen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de onderzoeker

    Daarnaast wordt een van de volgende zaken beschouwd als een criterium voor uitsluiting van het genetisch onderzoek:

28. Eerdere beenmergtransplantatie
29. Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname