Vasoactieve geneesmiddelen in de praktijk in de echte wereld

Inleiding Ruptuur van slokdarmspataderen die resulteert in varicesbloeding is een belangrijke complicatie van patiënten met cirrose die leidt tot een hoog sterftecijfer. Ondanks de beheersing van de initiële bloeding, kan de vroege herbloeding oplopen tot 30-50% onder de overlevende patiënten en het sterftecijfer kan oplopen tot 40%. Daarom wordt aanbevolen om de doelen te plaatsen bij het stoppen van bloedingen en het voorkomen van vroege herbloedingen.

Vasoactieve geneesmiddelen kunnen portale hypertensie verminderen, wat leidt tot een verlaging van de varicesdruk om bloedingen beter onder controle te krijgen. Over het algemeen verbeteren vasoactieve middelen de beheersing van varicesbloedingen aanzienlijk in vergelijking met placebo. Aan de andere kant is de werkzaamheid van somatostatine voor het beheersen van vroege herbloedingen vergelijkbaar met die van terlipressine. Bij verdenking op acute varicesbloeding (EVB) moeten vasoactieve geneesmiddelen zo snel mogelijk worden gestart en worden ze over het algemeen gedurende 5 dagen voorgeschreven om zeer vroege herbloedingen te voorkomen. Endoscopische varicesligatie (EVL) wordt aanbevolen bij patiënten met EVB en kan het beste worden gebruikt in combinatie met vasoactieve geneesmiddelen volgens de Baveno IV-consensus. In tegenstelling tot de consensusaanbeveling, is toediening met een korte kuur (2 dagen of 3 dagen) van vasoactieve geneesmiddelen even effectief als een 5-daagse kuur voor de beheersing van acute EVB wanneer gebruikt als adjuvante therapie voor EVL.

Het beheer van acute EVB in de klinische praktijk in de echte wereld kan heel anders zijn dan de aanbeveling van richtlijnen. In Taiwan maakt het National Health Insurance (NHI) -programma gebruik van een systeem voor één betaler, dekt 99,9% van de bevolking van het land en biedt artsen een hoge mate van vrijheid bij het kiezen van verschillende medicijnen. Desalniettemin biedt het NHI-systeem tot nu toe slechts een korte kuur (3 dagen) toediening van vasoactieve geneesmiddelen bij de behandeling van acuut EBV. Dit brengt ons ertoe deze studie uit te voeren, met als doel deze prospectieve cohortstudie om de werkzaamheid en veiligheid van 3-daagse somatostatine te beoordelen in vergelijking met 3-daagse terlipressine bij acute EVB-patiënt die EVL krijgt in de echte wereld in Taiwan. De voorkeur van artsen voor vasoactieve geneesmiddelen en de werkzaamheid van vasoactieve middelen bij het voorkomen van nieuwe bloedingen werden geanalyseerd.

Materialen en methoden Onderzoekspatiënten Van april 2010 tot en met april 2015 werden cirrotische patiënten die waren opgenomen in het Kaohsiung Veterans General Hospital (tertiair verwijzingscentrum) met significante gastro-intestinale bloedingen gescreend. Geschikte patiënten met acute EVB werden niet-willekeurig toegewezen aan vroege toediening van somatostatine (groep S) of terlipressine (groep T), gevolgd door EVL binnen 24 uur.

Inclusiecriteria waren: (i) acute bloeding uit slokdarmspatader(en); (ii) portale hypertensie toegeschreven aan cirrose; (iii) leeftijd was tussen 20 en 80 jaar oud. Acute bloeding van slokdarmvarices werd gedefinieerd als wanneer sijpelen of spuiten direct endoscopisch werd waargenomen, of wanneer rode kleurtekens en/of witte tepelteken werden gezien op slokdarmvarices zonder dat andere potentiële bronnen van bloeding werden geïdentificeerd.

Patiënten werden uitgesloten als ze voldeden aan de volgende uitsluitingscriteria: (i) geassocieerd zijn met hepatocellulair carcinoom (HCC) of Barcelona-Clinic Liver Cancer (BCLC) > C; (ii) geassocieerd zijn met ernstige ziekte zoals chronische obstructieve longziekte (COPD), septische shock, cerebrale vasculaire gebeurtenis, acuut coronair syndroom en uremie; (iii) met huidige maagvaricesbloeding; (iv) ooit endoscopische injectiesclerotherapie (EIS), EVL hebben ondergaan binnen 6 maanden voorafgaand aan de huidige bloedingsepisode; (vii) ooit een shunt- of transjugulaire intrahepatische porto-systemische stent-shuntprocedure (TIPS) ondergaan; (viii) allergisch voor en/of met contra-indicaties van vasopressoren; (ix) zwangerschap.

Geïnformeerde toestemming werd gegeven aan elk van alle deelnemende patiënten en verkregen vóór de toediening van vasoactieve middelen. Deze studie kwam overeen met de Verklaring van Helsinki van de World Medical Association (2008) en werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van het Kaohsiung Veterans General Hospital, Taiwan, Republiek China (IRB nr. VGHKS99-CT4-20).

Onderzoeksopzet In dit prospectieve cohortonderzoek werden in aanmerking komende patiënten niet-willekeurig ingedeeld in twee groepen (groep T: terlipressine en groep S: somatostatine). Een beslissing om vasoactieve medicijnen te gebruiken hing af van de voorkeur van deelnemende behandelende artsen die werden verzocht om de bijgevoegde vragenlijsten onmiddellijk na toediening van de eerste dosis in te vullen om de onderliggende reden van de gekozen medicatie beter te begrijpen. Handige administratie, veiligheidsprofiel, willekeurige selectie en andere waren de vier gegeven selecties. Het resultaat van de geselecteerde keuze werd gedocumenteerd.

Patiënten die verdacht werden van acute varicesbloedingen werden toegediend met vasoconstrictoren, ofwel terlipressine (Glypressin, Ferring GmbH, Kiel, Duitsland) of somatostatine (Somatosan, BAG Health Care GmbH, Lich, Duitsland) en gingen de eerste keer door. Na premedicatie met hyoscine-N-butylbromide intramusculair (20 mg) ondergingen daarvoor in aanmerking komende patiënten binnen 12 uur na opname een opkomende endoscopie (indexendoscopie). Twee ervaren endoscopisten voerden opkomende EVL uit voor de ingeschreven patiënten met acute EVB, die meer dan 9 jaar EVL hadden uitgevoerd. Pneumoactief ligatie-apparaat (Sumitomo Bakelite Co., Ltd, Tokyo, Japan) en endoscopen (GIF XQ260; Olympus Co. Ltd, Tokyo, Japan) werden toegepast. De beoogde varix werd afgezogen en ingesloten door een dop op de endoscoop. Ligatie was gericht op actieve bloedingsplaatsen, rode vlekken of witte tepeltekens tijdens de procedure. Er werden een tot twee elastiekjes aangebracht om de beoogde varix af te binden. Patiënten werden in de volgende 3 dagen routinematig op een vloeibaar dieet gezet en vervolgens overgeschakeld op halfvaste en vaste voeding. Somatostatine werd toegediend als een intraveneuze bolus (250 μg), gevolgd door 250 μg/uur en werd gedurende 3 dagen voortgezet in groep S. Terlipressine werd gestart met een bolusinjectie van 2 mg en gevolgd door een infuus van 1 mg elke 6 uur gedurende 3 dagen in groep T.

Beide onderzoeksgroepen kregen 40 mg pantoprazol intraveneus toegediend na EVL gedurende 3 dagen, en na orale vorm gedurende 12 dagen om het proces van genezing van zweren veroorzaakt door ligatie te bespoedigen. Er werd aangenomen dat orale toediening van niet-selectieve β-blokker op dag 5 begon. Profylactisch antibioticum werd gestart en gedurende 5 dagen voortgezet. Electieve EVL werd uitgevoerd met een interval van drie tot vier weken. De periode van follow-up was 42 dagen.

Eindpunten van het onderzoek Controle van initiële bloeding werd gedefinieerd als wanneer falen van de behandeling niet optrad binnen 48 uur na werving. Eén criterium definieerde falen, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet: nieuw vers bloed braaksel > 2 uur na het starten van vasoactieve geneesmiddelen of therapeutische endoscopie, hemoglobinedaling > 3 gram per deciliter bij niet-getransfundeerde patiënten en overlijden. Een episode van klinisch significante bloeding wordt gedefinieerd door bloedtransfusie > 2 eenheden verpakte rode bloedcellen. Zeer vroege herbloeding werd gedefinieerd als wanneer acute varicesbloeding optrad van 48 tot 120 uur na het onder controle krijgen van de initiële acute bloeding. Vroege herbloeding werd gedefinieerd als variceale bloeding die optreedt van dag 3 tot dag 42 na het stoppen van de eerste bloeding. De eindpunten waren controle van initiële bloeding, zeer vroege herbloeding, vroege herbloeding, mortaliteit na 6 weken, bloedtransfusie, verblijf in het ziekenhuis en bijwerkingen in de klinische praktijk.

Statistische analyse Met behulp van de Student's tweezijdige t-toets werden kwantitatieve gegevens uitgedrukt als gemiddelde + standaarddeviatie en vergeleken. X2 en Fisher's exact test werden waar van toepassing gebruikt voor de vergelijking in kwalitatieve variabelen. De gerapporteerde p-waarden werden waar nodig geïmplementeerd tegen tweezijdige tests. P-waarde < 0,05 werd als significant beschouwd. Alle analyses zijn uitgevoerd met SPSS 12.0.1C (SPSS Inc., Chicago, IL, VS).