Leki wazoaktywne w praktyce w świecie rzeczywistym

Wprowadzenie Pęknięcie żylaków przełyku prowadzące do krwotoku z żylaków jest głównym powikłaniem u pacjentów z marskością wątroby, prowadzącym do wysokiej śmiertelności. Pomimo opanowania początkowego krwawienia, wśród pacjentów, którzy przeżyli, wczesne nawroty krwawienia mogą sięgać nawet 30-50%, a śmiertelność dochodzi do 40%. W związku z tym zaleca się, aby celem było zatrzymanie krwawienia i zapobieganie wczesnemu ponownemu krwawieniu.

Leki wazoaktywne mogą zmniejszać nadciśnienie wrotne, co prowadzi do zmniejszenia ciśnienia żylakowego w celu uzyskania lepszej kontroli krwotoku. Ogólnie rzecz biorąc, środki wazoaktywne znacznie poprawiają kontrolę krwawienia z żylaków w porównaniu z placebo. Z drugiej strony skuteczność somatostatyny we wczesnym opanowaniu ponownego krwawienia jest podobna do skuteczności terlipresyny. Przy podejrzeniu ostrego krwawienia z żylaków (EVB) leki wazoaktywne należy rozpocząć jak najszybciej i zazwyczaj przepisuje się je na 5 dni, aby zapobiec bardzo wczesnemu ponownemu krwawieniu. Endoskopowe podwiązanie żylaków (EVL) jest zalecane u pacjentów z EVB i najlepiej stosować je w połączeniu z lekami wazoaktywnymi zgodnie z konsensusem Baveno IV. W przeciwieństwie do zaleceń konsensusu, krótkotrwałe podawanie (2-dniowe lub 3-dniowe) leków wazoaktywnych jest tak samo skuteczne jak 5-dniowa kuracja w kontroli ostrego EVB, gdy jest stosowana jako terapia uzupełniająca EVL.

Postępowanie w ostrym EVB w rzeczywistej praktyce klinicznej może znacznie różnić się od zaleceń zawartych w wytycznych. Na Tajwanie program National Health Insurance (NHI) wykorzystuje system jednego płatnika, obejmuje 99,9% populacji kraju i zapewnia lekarzom dużą swobodę w wyborze różnych leków. Niemniej jednak dotychczasowy system NHI zapewnia jedynie krótkotrwałe (3 dni) podawanie leków wazoaktywnych w leczeniu ostrego zakażenia wirusem EBV. To prowadzi nas do przeprowadzenia tego badania, którego celem jest prospektywne badanie kohortowe w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa 3-dniowej somatostatyny w porównaniu z 3-dniową terlipresyną u pacjenta z ostrym EVB otrzymującego EVL w rzeczywistej sytuacji na Tajwanie. Analizie poddano preferencje lekarzy wobec leków wazoaktywnych oraz skuteczność leków wazoaktywnych w zapobieganiu nawrotom krwawień.

Materiały i metody Badanie pacjentów Od kwietnia 2010 r. do kwietnia 2015 r. przebadano pacjentów z marskością wątroby, przyjętych do Kaohsiung Veterans General Hospital (ośrodek referencyjny trzeciego stopnia) ze znacznym krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Kwalifikujący się pacjenci z ostrym EVB zostali nielosowo przydzieleni do wczesnego podania somatostatyny (grupa S) lub terlipresyny (grupa T), a następnie EVL w ciągu 24 godzin.

Kryteriami włączenia były: (i) ostry krwotok z żylaków przełyku; (ii) nadciśnienie wrotne związane z marskością wątroby; (iii) wiek wynosił od 20 do 80 lat. Ostre krwawienie z żylaków przełyku definiowano jako sączenie lub tryskanie bezpośrednio obserwowane endoskopowo lub gdy na żylakach przełyku widoczne były czerwone oznaki i/lub białe znaki na sutkach bez zidentyfikowania innych potencjalnych źródeł krwawienia.

Pacjenci zostali wykluczeni, jeśli spełnili kryteria wykluczenia w następujący sposób: (i) byli związani z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) w Barcelonie-Clinic Liver Cancer (BCLC) > C; (ii) być związanym z ciężką chorobą, taką jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), wstrząs septyczny, incydent naczyniowo-mózgowy, ostry zespół wieńcowy i mocznica; (iii) z aktualnym krwawieniem z żylaków żołądka; (iv) kiedykolwiek przeszedł endoskopową skleroterapię iniekcyjną (EIS), EVL w ciągu 6 miesięcy przed obecnym epizodem krwawienia; (vii) kiedykolwiek otrzymano zabieg przetoki lub przezszyjnego wewnątrzwątrobowego stentu wrotno-systemowego (TIPS); (viii) uczulony i/lub przeciwwskazany do stosowania środków wazopresyjnych; (ix) ciąża.

Świadoma zgoda została udzielona każdemu ze wszystkich uczestniczących pacjentów i uzyskana przed podaniem środków wazoaktywnych. Badanie to było zgodne z Deklaracją Helsińską Światowego Stowarzyszenia Lekarzy (2008) i zostało zatwierdzone przez Institutional Review Board w Kaohsiung Veterans General Hospital, Tajwan, Republika Chińska (IRB nr VGHKS99-CT4-20).

Projekt badania W tym prospektywnym badaniu kohortowym kwalifikujący się pacjenci zostali nielosowo przydzieleni do dwóch grup (grupa T: terlipresyna i grupa S: somatostatyna). Decyzja o zastosowaniu leków wazoaktywnych zależała od faworyta uczestniczących lekarzy prowadzących, którzy zostali poproszeni o wypełnienie załączonych kwestionariuszy natychmiast po podaniu pierwszej dawki w celu dalszego zrozumienia przyczyny wybranego leku. Wygodne podawanie, profil bezpieczeństwa, wybór losowy i inne to cztery wybrane opcje. Wynik wybranego wyboru został udokumentowany.

Pacjentom z podejrzeniem ostrego krwawienia z żylaków podawano leki zwężające naczynia, terlipresynę (Glypressin, Ferring GmbH, Kiel, Niemcy) lub somatostatynę (Somatosan, BAG Health Care GmbH, Lich, Niemcy) i kontynuowano po raz pierwszy. Po premedykacji domięśniowo bromkiem N-butylu hioscyny (20 mg), kwalifikujący się pacjenci zostali poddani pilnej endoskopii (endoskopia wskaźnikowa) w ciągu 12 godzin od przyjęcia. Dwóch doświadczonych endoskopistów wykonało EVL w trybie nagłym u włączonych pacjentów z ostrym EVB, którzy wykonywali EVL przez ponad 9 lat. Zastosowano pneumatyczne urządzenie do ligacji (Sumitomo Bakelite Co., Ltd, Tokio, Japonia) i endoskopy (GIF XQ260; Olympus Co. Ltd, Tokio, Japonia). Docelowy żylak został odessany i uwięziony przez nasadkę na endoskopie. Podczas zabiegu podwiązanie miało na celu aktywne miejsca krwawienia, czerwone plamy lub białe znaki na brodawkach sutkowych. W celu podwiązania docelowego żylaka zakładano jedną lub dwie gumki. Pacjenci byli rutynowo umieszczani na diecie płynnej w ciągu następnych 3 dni, a następnie przestawiani na dietę półstałą i stałą. Somatostatynę podawano w bolusie dożylnym (250 μg), a następnie w dawce 250 μg/godz. i kontynuowano przez 3 dni w grupie S. Terlipresynę rozpoczęto od wstrzyknięcia bolusa 2 mg, a następnie wlew 1 mg co 6 godzin przez 3 dni w grupie T.

Obie badane grupy otrzymywały pantoprazol w dawce 40 mg dożylnie po EVL przez 3 dni oraz po postaci doustnej przez 12 dni w celu przyspieszenia procesu gojenia owrzodzeń wywołanych podwiązaniem. Rozpoczęcie doustnego podawania nieselektywnego β-blokera uznano za rozpoczęcie w 5. dniu. Rozpoczęto profilaktyczne podawanie antybiotyku i kontynuowano przez 5 dni. Elektywne EVL przeprowadzono w odstępie trzech do czterech tygodni. Okres obserwacji wynosił 42 dni.

Punkty końcowe badania Kontrola początkowego krwawienia została zdefiniowana jako sytuacja, w której niepowodzenie leczenia nie wystąpiło w ciągu 48 godzin od rekrutacji. Jedno kryterium definiowało niepowodzenie, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej: świeże wymioty krwi > 2 godziny po rozpoczęciu podawania leków wazoaktywnych lub endoskopii terapeutycznej, spadek hemoglobiny > 3 gramy na decylitr u pacjentów, którym nie przetoczono krwi i zgon. Epizod klinicznie istotnego krwawienia definiuje się na podstawie przetoczenia > 2 jednostek koncentratu krwinek czerwonych. Bardzo wczesne ponowne krwawienie zdefiniowano, gdy ostre krwawienie z żylaków wystąpiło od 48 do 120 godzin po opanowaniu początkowego ostrego krwotoku. Wczesne ponowne krwawienie zdefiniowano jako krwotok z żylaków występujący od 3 do 42 dnia po początkowym zatrzymaniu krwawienia. Punktami końcowymi była kontrola początkowego krwawienia, bardzo wczesnego ponownego krwawienia, wczesnego ponownego krwawienia, śmiertelności po 6 tygodniach, transfuzji krwi, pobytów w szpitalu i zdarzeń niepożądanych w rzeczywistej praktyce klinicznej.

Analiza statystyczna Stosując dwustronny test t-Studenta, dane ilościowe wyrażono jako średnią + odchylenie standardowe i porównano. Do porównania zmiennych jakościowych, gdzie było to właściwe, zastosowano X2 i dokładny test Fishera. Zgłoszone wartości p zostały wdrożone w testach dwustronnych, tam gdzie było to właściwe. Wartość p < 0,05 uznano za istotną. Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu SPSS 12.0.1C (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).