Proef om de werkzaamheid en veiligheid van gemigliptine te evalueren in vergelijking met placebo toegevoegd aan alleen insuline of insuline in combinatie met metformine bij diabetes mellitus type 2 (ZEUS II-onderzoek)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met diabetes mellitus type 2 van ≥19 jaar ten tijde van bezoek 1 (screening)

2. Patiënten met HbA1c- en FPG-waarden gemeten in een centraal laboratorium die ten tijde van bezoek 1 (screening) aan de volgende voorwaarden voldeden

   • Patiënten die binnen 8 weken voorafgaand aan bezoek 1 (screening) geen andere OAD's dan metformine hadden ingenomen: 7,0% ≤ HbA1c ≤ 11%, FPG < 270 mg/dl
   • Patiënten die binnen 8 weken voorafgaand aan bezoek 1 (screening) andere OAD's dan metformine hadden ingenomen: 6,5% ≤ HbA1c ≤ 10,5%, FPG < 270 mg/dl Een hertest kan echter slechts één keer worden uitgevoerd tijdens het bezoekvenster, als de centrale laboratoriumwaarden voldoen niet aan bovengenoemde criteria.
3. Patiënten die stabiel minimaal ≥15 E/dag en maximaal ≤1 E/kg/dag insuline (langwerkend, middellangwerkend of voorgemengd) hadden gekregen gedurende 8 weken voorafgaand aan Bezoek 1 (Screening) ('Stabiel' is gedefinieerd als de gevallen waarin de gemiddelde totale dagelijkse dosis insuline wordt aangepast tot een bereik tussen ±10% van de dosis die werd gebruikt op de dag van Bezoek 1 (Screening) gedurende 8 weken voorafgaand aan Bezoek 1 (Screening).
4. Voor patiënten die metformine hebben gebruikt, de patiënten die gedurende 8 weken voorafgaand aan bezoek 1 (screening) dagelijks ten minste 1000 mg metformine hadden ingenomen zonder dosisaanpassing

5. Patiënten die van toepassing zijn op een van de drie hieronder.

   1. Chirurgisch onvruchtbare patiënten
   2. Postmenopauzale vrouwelijke patiënten van ≥ 45 jaar voor wie ≥ 2 jaar is verstreken sinds hun laatste menstruatie

   3. Premenopauzale vruchtbare vrouwelijke patiënten of chirurgisch niet-onvruchtbare mannelijke patiënten die zijn overeengekomen om ten minste 2 soorten anticonceptiemaatregelen te gebruiken (waaronder zeker een van de barrièremethoden) om zwangerschap te voorkomen tot 14 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct

      • Barrièremethoden: condoom, diafragma, cervicaal kapje (pessarium), zaaddodend middel
      • Hormonale methoden: pillen, injectie (depot), huidpleister, hormonaal implantaat (implanon), vaginale ring
      • Intra-uteriene apparaten (spiraaltjes): Cooper-spiraaltje (lus), hormonaal spiraaltje (Mirena)
      • Natuurlijke methoden: basislichaamstemperatuur, ovulatieperiode, coïtus interruptus, onthouding

6. Patiënten die zelf een geïnformeerde toestemming hebben ondertekend na uitleg over de doelstellingen, methoden, effecten, etc. van de klinische studie

   Voor patiënten die de wash-outperiode hebben doorgemaakt, moeten de onderstaande inclusiecriteria worden gecontroleerd bij bezoek 1-1 (screening).

7. Patiënten bij wie de HbA1c en FPG gemeten bij bezoek 1-1 (screening) respectievelijk 7,0%~11% en <270 mg/dl zijn
8. Patiënten bij wie de gemiddelde dagelijkse dosis insuline gecontroleerd bij Bezoek 1-1 (Screening) ligt tussen ±10% van de dosis gecontroleerd bij Bezoek 1 (Screening)

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met type 1 diabetes mellitus*, zwangerschapsdiabetes of secundaire diabetes
2. Patiënten met een Body Mass Index (BMI) >40 kg/m2 ten tijde van bezoek 1 (screening)

3. Patiënten met een voorgeschiedenis van het volgende

   • Patiënten die binnen 24 weken voorafgaand aan Bezoek 1 (Screening) ernstige hypoglykemie hadden ervaren of die binnen 8 weken voorafgaand aan Bezoek 1 (Screening) minstens 3 keer per week hypoglykemie hadden ervaren†
   • Patiënten met een voorgeschiedenis van diabetische ketoacidose of hyperosmolair niet-ketotisch coma binnen 24 weken voorafgaand aan bezoek 1 (Screening) #
   • Patiënten met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, onstabiele angina pectoris en coronaire bypass-transplantaat (CABG) binnen 24 weken voorafgaand aan bezoek 1 (screening)
   • Patiënten met NYHA klasse III, IV congestief hartfalen of aritmie die behandeling nodig hebben op het moment van bezoek 1 (screening)
   • Patiënten bij wie het TSH-niveau buiten het normale bereik ligt en die een schildklierdisfunctie hebben die medicamenteuze therapie nodig hebben op het moment van bezoek 1 (screening) Screening] en wiens TSH-niveau binnen het normale bereik ligt, kunnen deelnemen aan het onderzoek.)
   • Patiënten met ernstige infectie of ernstig trauma ten tijde van bezoek 1 (screening)
   • Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan bezoek 1 (screening) een chirurgische ingreep hebben ondergaan (exclusief kleine operaties zonder beperking van voedsel- en vochtinname) of die een ingrijpende operatie zullen ondergaan tijdens de onderzoeksperiode
   • Patiënten met hypofyse-insufficiëntie of bijnierinsufficiëntie ten tijde van bezoek 1 (screening)
   • Patiënten met longembolie, ernstige longdisfunctie of die vatbaar zijn voor hypoxemie op het moment van bezoek 1 (screening)
   • Patiënten die medicamenteus worden behandeld vanwege gastro-intestinale stoornissen, waaronder uitdroging, diarree en braken ten tijde van bezoek 1 (screening) #
   • Patiënten die positieve dragers zijn van het hepatitis B-virus (HBV), het hepatitis C-virus (HCV) of het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) op het moment van bezoek 1 (screening) bezoek
   • Patiënten met een voorgeschiedenis van alcoholisme of drugsverslaving binnen 1 jaar voorafgaand aan Bezoek 1 (Screening)
   • Patiënten met een voorgeschiedenis van kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar voorafgaand aan Bezoek 1 (Screening). Patiënten met basaalcel- of plaveiselcelkanker, of in situ goed behandelde baarmoederhalskanker, kunnen echter deelnemen aan het onderzoek.
   • Patiënten met nierziekte in het eindstadium (ESRD) ten tijde van bezoek 1 (screening)

4. Patiënten bij wie de resultaten van de laboratoriumtests uitgevoerd bij bezoek 1 (screening) van toepassing zijn op de onderstaande criteria

   • Bilirubine >1,5 × bovengrens van normaal (ULN)
   • AST/ALAT >2,5 × ULN
5. Mannelijke en vrouwelijke patiënten op metformine en met serumcreatininewaarden van respectievelijk ≥1,5 mg/dl en ≥1,4 mg/dl ten tijde van bezoek 1 (screening)

6. Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op de onderstaande geneesmiddelen

   • Gemigliptine of geneesmiddelen die behoren tot dipeptidylpeptidase4(DPP4)-remmers
   • Metformine of medicijnen die behoren tot biguaniden
   • Insuline

7. Patiënten die de onderstaande medicijnen kregen toegediend

   • Patiënten die binnen 12 weken voorafgaand aan bezoek 1 (screening) medicijnen tegen obesitas hadden gekregen
   • Patiënten aan wie kortwerkende of snelwerkende insuline vóór de maaltijd was toegediend binnen 8 weken voorafgaand aan bezoek 1 (screening)
   • Patiënten die binnen 8 weken voorafgaand aan Bezoek 1 (Screening) GLP-1-analogen hadden gekregen
   • Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan bezoek 1 (screening) warfarine, dicoumarine en digoxine hadden gekregen
   • Patiënten die continu glucocorticoïden hebben gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan bezoek 1 (screening) of die in de toekomst continu glucocorticoïden moeten gebruiken
   • Patiënten die een van de sterke CYP3A4-inductoren (rifampicine [rifampicine], dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifabutine, fenobarbital) krijgen toegediend op het moment van bezoek 1 (screening)*
   • Patiënten aan wie cimetidine wordt toegediend ten tijde van bezoek 1 (screening)
8. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
9. Patiënten die ervaring hebben met deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 12 weken voorafgaand aan Visit1(screening)
10. Patiënten die anderszins niet in aanmerking komen voor dit onderzoek op basis van het oordeel van de onderzoekers Voor patiënten die de wash-outperiode hebben doorlopen, dienen onderstaande uitsluitingscriteria te worden gecontroleerd bij Bezoek 1-1 (Screening).
11. Patiënten bij wie de gemiddelde dagelijkse dosis insuline tijdens de wash-outperiode van 8 weken hoger is dan ±10% van de dosis gecontroleerd bij bezoek 1 (screening) gedurende ≥ 12 dagen of gedurende 5 opeenvolgende dagen

Bij Bezoek 1 (Screening) of Bezoek 1-1 (Screening) kunnen proefpersonen die aan de opname-/uitsluitingscriteria voldoen, samen met lichaamsbeweging/dieet deelnemen aan de inloopperiode van 2 weken.