Studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di Gemigliptin rispetto al placebo aggiunto alla sola insulina o all'insulina in combinazione con metformina nel diabete mellito di tipo 2 (studio ZEUS II)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con diabete mellito di tipo 2 di età ≥19 anni al momento della Visita 1 (Screening)

2. Pazienti con valori di HbA1c e FPG misurati presso il laboratorio centrale che soddisfano le seguenti condizioni al momento della Visita 1 (Screening)

   • Pazienti che non avevano assunto OAD diversi dalla metformina nelle 8 settimane precedenti la Visita 1 (Screening): 7,0% ≤ HbA1c ≤ 11%, FPG < 270 mg/dl
   • Pazienti che avevano assunto OAD diversi dalla metformina nelle 8 settimane precedenti la Visita 1 (Screening): 6,5% ≤ HbA1c ≤ 10,5%, FPG < 270 mg/dl Tuttavia, il nuovo test può essere eseguito solo una volta durante la finestra della visita, se il i valori del laboratorio centrale non soddisfano i criteri sopra menzionati.
3. Pazienti che avevano ricevuto stabilmente un minimo ≥15 U/giorno e un massimo ≤1 U/kg/giorno di insulina (ad azione prolungata, ad azione intermedia o premiscelata) per 8 settimane prima della Visita 1 (Screening) ('Stabilmente' è definiti come i casi in cui la dose giornaliera totale media di insulina viene aggiustata per variare tra ±10% della dose utilizzata il giorno della Visita 1 (Screening) per 8 settimane prima della Visita 1 (Screening).
4. Per i pazienti che hanno assunto metformina, i pazienti che avevano assunto almeno 1000 mg di metformina al giorno senza aggiustamento della dose per 8 settimane prima della Visita 1 (Screening)

5. Pazienti che sono applicabili a uno dei tre di seguito.

   1. Pazienti chirurgicamente infertili
   2. Pazienti di sesso femminile in postmenopausa di età ≥45 anni per le quali sono trascorsi ≥2 anni dall'ultima mestruazione

   3. Pazienti di sesso femminile fertili in premenopausa o pazienti di sesso maschile chirurgicamente non sterili che hanno accettato di utilizzare almeno 2 tipi di misure contraccettive (compreso certamente uno dei metodi di barriera) per evitare la gravidanza fino a 14 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale

      • Metodi di barriera: Preservativo, Diaframma, Cappuccio cervicale (Pessario), Spermicida
      • Metodi ormonali: pillole, iniezione (deposito), cerotto cutaneo, impianto ormonale (Implanon), anello vaginale
      • Dispositivi intrauterini (IUD): Cooper IUD (Loop), IUD ormonale (Mirena)
      • Metodi naturali: Temperatura corporea di base, Periodo di ovulazione, Coito interrotto, Astinenza

6. Pazienti che hanno firmato essi stessi un consenso informato dopo aver ricevuto spiegazioni su obiettivi, metodi, effetti, ecc. dello studio clinico

   Per i pazienti che hanno attraversato il periodo di washout, i seguenti criteri di inclusione devono essere verificati alla Visita 1-1 (Screening).

7. Pazienti i cui HbA1c e FPG misurati alla Visita 1-1 (Screening) sono rispettivamente 7,0%~11% e <270 mg/dl
8. Pazienti la cui dose giornaliera media di insulina controllata alla Visita 1-1(Screening) varia tra ±10% della dose controllata alla Visita 1(Screening)

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con diabete mellito di tipo 1*, diabete gestazionale o diabete secondario
2. Pazienti con indice di massa corporea (BMI) >40 kg/m2 al momento della visita 1 (screening)

3. Pazienti con una storia di quanto segue

   • Pazienti che hanno manifestato ipoglicemia grave nelle 24 settimane precedenti la Visita 1 (screening) o che hanno manifestato ipoglicemia almeno 3 volte a settimana nelle 8 settimane precedenti la visita 1 (screening)†
   • Pazienti con una storia di chetoacidosi diabetica o coma iperosmolare non chetotico nelle 24 settimane precedenti la Visita 1 (Screening) #
   • Pazienti con una storia di infarto miocardico, angina instabile e bypass coronarico (CABG) nelle 24 settimane precedenti la Visita 1 (Screening)
   • Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o aritmia di classe NYHA III, IV che richiedono trattamento al momento della visita 1 (screening)
   • Pazienti il ​​cui livello di TSH è fuori dal range normale e che hanno disfunzione tiroidea che richiede terapia farmacologica al momento della Visita 1 (Screening) (Tuttavia, coloro che hanno assunto l'ormone tiroideo a una dose fissa dalle precedenti 4 settimane prima della Visita 1[ Screening] e il cui livello di TSH rientra nell'intervallo normale possono partecipare allo studio.)
   • Pazienti con grave infezione o grave trauma al momento della Visita 1 (Screening)
   • Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico entro 4 settimane prima della Visita 1 (Screening) (esclusi gli interventi chirurgici minori senza restrizioni sull'assunzione di cibo e liquidi) o che devono sottoporsi a un intervento chirurgico significativo durante il periodo di studio
   • Pazienti con insufficienza ipofisaria o insufficienza surrenalica al momento della Visita 1 (Screening)
   • Pazienti con embolia polmonare, grave disfunzione polmonare o che sono suscettibili di essere accompagnati da ipossiemia al momento della Visita 1 (Screening)
   • Pazienti in terapia farmacologica a causa di disturbi gastrointestinali tra cui disidratazione, diarrea e vomito al momento della Visita 1(Screening)#
   • Pazienti che sono portatori positivi del virus dell'epatite B (HBV), del virus dell'epatite C (HCV) o del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) al momento della visita 1 (screening)
   • Pazienti con una storia di alcolismo o tossicodipendenza entro 1 anno prima della Visita 1 (Screening)
   • Pazienti con una storia di tumori maligni entro 5 anni prima della Visita 1 (Screening). Tuttavia, i pazienti con carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose o carcinoma cervicale in situ trattati adeguatamente possono partecipare allo studio.
   • Pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) al momento della Visita 1 (Screening)

4. Pazienti con i risultati degli esami di laboratorio eseguiti alla Visita 1 (Screening) applicabili ai criteri seguenti

   • Bilirubina >1,5 × limite superiore della norma (ULN)
   • AST/ALT >2,5 × ULN
5. Pazienti di sesso maschile e femminile in trattamento con metformina e con livelli di creatinina sierica ≥1,5 mg/dl e ≥1,4 mg/dl, rispettivamente al momento della Visita 1 (Screening)

6. Pazienti con una storia di reazioni di ipersensibilità ai farmaci elencati di seguito

   • Gemigliptin o farmaci appartenenti agli inibitori della dipeptidil-peptidasi4 (DPP4).
   • Metformina o farmaci appartenenti alle biguanidi
   • Insulina

7. Pazienti a cui sono stati somministrati i farmaci di seguito

   • Pazienti a cui erano stati somministrati farmaci anti-obesità nelle 12 settimane precedenti la Visita 1 (Screening)
   • Pazienti a cui era stata somministrata insulina ad azione rapida o ad azione rapida prima dei pasti nelle 8 settimane precedenti la Visita 1 (Screening)
   • Pazienti a cui erano stati somministrati analoghi del GLP-1 entro 8 settimane prima della Visita 1 (Screening)
   • Pazienti a cui erano stati somministrati warfarin, dicoumarin e digossina entro 4 settimane prima della Visita 1 (Screening)
   • Pazienti a cui erano stati somministrati glucocorticoidi in modo continuo nelle 2 settimane precedenti la Visita 1 (Screening) o che devono assumere glucocorticoidi in modo continuo in futuro
   • Pazienti a cui viene somministrato uno qualsiasi dei potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina[rifampicina], desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, fenobarbital) al momento della Visita 1 (Screening)*
   • Pazienti a cui viene somministrata cimetidina al momento della Visita 1 (Screening)
8. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento
9. Pazienti che hanno avuto un'esperienza di partecipazione a un altro studio clinico entro 12 settimane prima della Visita 1 (screening)
10. Pazienti che sono altrimenti considerati non idonei per questo studio a giudizio degli sperimentatori Per i pazienti che hanno attraversato il periodo di washout, i criteri di esclusione di seguito devono essere verificati alla Visita 1-1 (Screening).
11. Pazienti la cui dose media giornaliera di insulina durante il periodo di washout di 8 settimane è stata superiore a ±10% della dose controllata alla Visita 1 (Screening) per ≥ 12 giorni o per 5 giorni consecutivi

Alla Visita 1 (Screening) o alla Visita 1-1 (Screening), i soggetti che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione possono entrare nel periodo di run-in di 2 settimane insieme a esercizio/dieta.