Ensaio para avaliar a eficácia e a segurança da gemigliptina em comparação com o placebo adicionado à insulina isolada ou à insulina em combinação com metformina no DM tipo 2 (estudo ZEUS II)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com idade ≥19 anos no momento da Visita 1 (Triagem)

2. Pacientes com valores de HbA1c e FPG medidos no laboratório central satisfazendo as seguintes condições no momento da Visita 1 (Triagem)

   • Pacientes que não tomaram ADOs além da metformina nas 8 semanas anteriores à Visita 1 (Triagem): 7,0% ≤ HbA1c ≤ 11%, GPJ < 270 mg/dl
   • Pacientes que tomaram outros ADOs além da metformina nas 8 semanas anteriores à Visita 1 (Triagem): 6,5% ≤ HbA1c ≤ 10,5%, FPG < 270mg/dl No entanto, o reteste pode ser realizado apenas uma vez durante a janela da visita, se o os valores do laboratório central não atendem aos critérios mencionados acima.
3. Pacientes que receberam de forma estável um mínimo ≥15 U/dia e um máximo ≤1 U/kg/dia de insulina (ação prolongada, ação intermediária ou pré-misturada) por 8 semanas antes da Visita 1 (Triagem) ( 'Estavelmente' é definidos como os casos em que a dose diária média total de insulina é ajustada para variar entre ± 10% da dose usada no dia da Visita 1 (Triagem) por 8 semanas antes da Visita 1 (Triagem).
4. Para pacientes que tomaram metformina, os pacientes que tomaram pelo menos 1.000 mg de metformina diariamente sem ajuste de dose por 8 semanas antes da Visita 1 (Triagem)

5. Pacientes que são aplicáveis ​​a um dos três a seguir.

   1. Pacientes cirurgicamente inférteis
   2. Pacientes do sexo feminino na pós-menopausa com ≥45 anos de idade para as quais ≥2 anos se passaram desde a última menstruação

   3. Pacientes do sexo feminino férteis na pré-menopausa ou pacientes do sexo masculino não inférteis cirurgicamente que concordaram em usar pelo menos 2 tipos de medidas contraceptivas (certamente incluindo um dos métodos de barreira) para evitar a gravidez até 14 dias após a última dose do produto experimental

      • Métodos de barreira: preservativo, diafragma, capuz cervical (pessário), espermicida
      • Métodos hormonais: pílulas, injeção (depósito), adesivo de pele, implante hormonal (implanon), anel vaginal
      • Dispositivos Intrauterinos (DIUs): DIU Cooper (Loop), DIU Hormonal (Mirena)
      • Métodos naturais: temperatura corporal básica, período de ovulação, coito interrompido, abstinência

6. Pacientes que assinaram um consentimento informado após receberem explicações sobre os objetivos, métodos, efeitos, etc. do estudo clínico

   Para pacientes que passaram pelo período de washout, os critérios de inclusão abaixo devem ser verificados na Visita 1-1 (Triagem).

7. Pacientes cuja HbA1c e FPG medidos na Visita 1-1 (Triagem) são 7,0%~11% e <270 mg/dl, respectivamente
8. Pacientes cuja dose diária média de insulina verificada na Visita 1-1 (Triagem) varia entre ±10% da dose verificada na Visita 1 (Triagem)

Critério de exclusão:

1. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1*, diabetes gestacional ou diabetes secundário
2. Pacientes com Índice de Massa Corporal (IMC) >40 kg/m2 no momento da Visita 1 (Triagem)

3. Pacientes com história das seguintes

   • Pacientes que apresentaram hipoglicemia grave nas 24 semanas anteriores à Visita 1 (Triagem) ou que apresentaram hipoglicemia pelo menos 3 vezes por semana nas 8 semanas anteriores à Visita 1 (Triagem)†
   • Pacientes com histórico de cetoacidose diabética ou coma não cetótico hiperosmolar nas 24 semanas anteriores à Visita 1 (Triagem) #
   • Pacientes com histórico de infarto do miocárdio, angina instável e enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) dentro de 24 semanas antes da Visita 1 (Triagem)
   • Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva Classe III, IV da NYHA ou arritmia que requerem tratamento no momento da Visita 1 (Triagem)
   • Pacientes cujo nível de TSH está fora da faixa normal e que apresentam disfunção tireoidiana que requer terapia medicamentosa no momento da Visita 1 (Triagem) (No entanto, aqueles que tomam hormônio tireoidiano em dose fixa desde as 4 semanas anteriores à Visita 1[ Triagem] e cujo nível de TSH está dentro da faixa normal pode participar do estudo.)
   • Pacientes com infecção grave ou trauma grave no momento da Visita 1 (Triagem)
   • Pacientes que tiveram uma operação cirúrgica dentro de 4 semanas antes da Visita 1 (Triagem) (excluindo pequenas cirurgias sem restrição de ingestão de alimentos e líquidos) ou que estão programadas para uma cirurgia significativa durante o período do estudo
   • Pacientes com insuficiência hipofisária ou insuficiência adrenal no momento da Visita 1 (Triagem)
   • Pacientes com embolia pulmonar, disfunção pulmonar grave ou susceptíveis de serem acompanhados de hipoxemia no momento da Visita 1 (Triagem)
   • Pacientes em terapia medicamentosa devido a distúrbios gastrointestinais, incluindo desidratação, diarreia e vômitos no momento da visita 1 (triagem)#
   • Pacientes que são portadores positivos para o vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) no momento da visita da Visita 1 (Triagem)
   • Pacientes com histórico de alcoolismo ou dependência de drogas dentro de 1 ano antes da Visita 1 (Triagem)
   • Pacientes com histórico de tumores malignos nos 5 anos anteriores à Visita 1 (Triagem). No entanto, pacientes com câncer de pele basocelular ou espinocelular, ou câncer cervical in situ tratados adequadamente podem participar do estudo.
   • Pacientes com doença renal terminal (ESRD) no momento da Visita 1 (Triagem)

4. Pacientes com os resultados dos exames laboratoriais realizados na Visita 1 (Triagem) aplicáveis ​​aos critérios abaixo

   • Bilirrubina >1,5 × limite superior do normal (LSN)
   • AST/ALT >2,5 × LSN
5. Pacientes do sexo masculino e feminino em uso de metformina e com nível de creatinina sérica de ≥1,5 mg/dl e ≥1,4 mg/dl, respectivamente no momento da Visita 1 (Triagem)

6. Pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade aos medicamentos abaixo

   • Gemigliptina ou medicamentos pertencentes aos inibidores da dipeptidil-peptidase4 (DPP4)
   • Metformina ou drogas pertencentes a biguanidas
   • Insulina

7. Pacientes que receberam os medicamentos abaixo

   • Pacientes que receberam medicamentos anti-obesidade nas 12 semanas anteriores à Visita 1 (Triagem)
   • Pacientes que receberam insulina de ação rápida ou de ação rápida antes das refeições dentro de 8 semanas antes da Visita 1 (Triagem)
   • Pacientes que receberam análogos de GLP-1 dentro de 8 semanas antes da Visita 1 (Triagem)
   • Pacientes que receberam varfarina, dicumarina e digoxina dentro de 4 semanas antes da Visita 1 (Triagem)
   • Pacientes que receberam glicocorticóides continuamente dentro de 2 semanas antes da Visita 1 (triagem) ou que precisam tomar glicocorticóides continuamente no futuro
   • Pacientes que estão recebendo qualquer um dos indutores fortes do CYP3A4 (rifampicina [rifampicina], dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, fenobarbital) no momento da Visita 1 (Triagem)*
   • Pacientes que estão recebendo cimetidina no momento da Visita 1 (Triagem)
8. Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes
9. Pacientes que tiveram experiência de participação em outro estudo clínico nas 12 semanas anteriores à Visita1 (triagem)
10. Pacientes que são considerados inelegíveis para este estudo no julgamento dos investigadores Para pacientes que passaram pelo período de washout, os critérios de exclusão abaixo devem ser verificados na Visita 1-1 (Triagem).
11. Pacientes cuja dose diária média de insulina durante o período de washout de 8 semanas foi além de ± 10% da dose verificada na Visita 1 (Triagem) por ≥ 12 dias ou por 5 dias consecutivos

Na Visita 1 (Triagem) ou Visita 1-1 (Triagem), os indivíduos que atendem aos critérios de inclusão/exclusão podem entrar no período inicial de 2 semanas juntamente com exercício/dieta.