Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Gemigliptin im Vergleich zu Placebo zusätzlich zu Insulin allein oder zu Insulin in Kombination mit Metformin bei Typ-2-DM (ZEUS-II-Studie)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus im Alter von ≥ 19 Jahren zum Zeitpunkt der Visite 1 (Screening)

2. Patienten mit im Zentrallabor gemessenen HbA1c- und FPG-Werten, die zum Zeitpunkt des Besuchs 1 (Screening) die folgenden Bedingungen erfüllen

   • Patienten, die innerhalb von 8 Wochen vor Besuch 1 (Screening) keine anderen OADs als Metformin eingenommen hatten: 7,0 % ≤ HbA1c ≤ 11 %, FPG < 270 mg/dl
   • Patienten, die innerhalb von 8 Wochen vor Besuch 1 (Screening) andere OADs als Metformin eingenommen hatten: 6,5 % ≤ HbA1c ≤ 10,5 %, FPG < 270 mg/dl Zentrallaborwerte erfüllen die oben genannten Kriterien nicht.
3. Patienten, die mindestens ≥ 15 E/Tag und maximal ≤ 1 E/kg/Tag Insulin (langwirkend, intermediär oder vorgemischt) für 8 Wochen vor Besuch 1 (Screening) stabil erhalten hatten („stabil“ ist definiert als die Fälle, in denen die durchschnittliche tägliche Insulindosis auf einen Bereich zwischen ±10 % der am Tag von Visite 1 (Screening) für 8 Wochen vor Visite 1 (Screening) verwendeten Dosis angepasst wird.
4. Bei Patienten, die Metformin eingenommen haben, die Patienten, die 8 Wochen lang vor Besuch 1 (Screening) täglich mindestens 1000 mg Metformin ohne Dosisanpassung eingenommen hatten

5. Patienten, die auf einen der drei im Folgenden anwendbar sind.

   1. Chirurgisch unfruchtbare Patienten
   2. Postmenopausale Patientinnen im Alter von ≥ 45 Jahren, bei denen seit ihrer letzten Menstruation ≥ 2 Jahre vergangen sind

   3. Prämenopausale fruchtbare weibliche Patienten oder chirurgisch nicht unfruchtbare männliche Patienten, die sich bereit erklärt haben, bis 14 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats mindestens 2 Arten von Verhütungsmaßnahmen (sicherlich einschließlich einer der Barrieremethoden) anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden

      • Barrieremethoden: Kondom, Diaphragma, Portiokappe (Pessar), Spermizid
      • Hormonelle Methoden: Pillen, Injektion (Depot), Hautpflaster, Hormonimplantat (Implanon), Vaginalring
      • Intrauterinpessaren (IUPs): Cooper IUP (Loop), Hormonspirale (Mirena)
      • Natürliche Methoden: Körpergrundtemperatur, Ovulationsperiode, Coitus interruptus, Abstinenz

6. Patienten, die nach Aufklärung über die Ziele, Methoden, Wirkungen etc. der klinischen Studie selbst eine Einverständniserklärung unterzeichnet haben

   Bei Patienten, die die Auswaschphase durchlaufen haben, sollten die folgenden Einschlusskriterien bei Besuch 1-1 (Screening) überprüft werden.

7. Patienten, deren HbA1c und FPG bei Besuch 1-1 (Screening) 7,0 % ~ 11 % bzw. < 270 mg/dl betragen
8. Patienten, deren durchschnittliche tägliche Insulindosis, die bei Visite 1-1 (Screening) überprüft wurde, zwischen ±10 % der bei Visite 1 (Screening) überprüften Dosis liegt

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1*, Schwangerschaftsdiabetes oder sekundärem Diabetes
2. Patienten mit Body-Mass-Index (BMI) >40 kg/m2 zum Zeitpunkt von Besuch 1 (Screening)

3. Patienten mit einer der folgenden Vorgeschichten

   • Patienten, bei denen innerhalb von 24 Wochen vor Besuch 1 (Screening) eine schwere Hypoglykämie aufgetreten war oder bei denen innerhalb von 8 Wochen vor Besuch 1 (Screening) mindestens dreimal pro Woche eine Hypoglykämie aufgetreten war†
   • Patienten mit einer Vorgeschichte von diabetischer Ketoazidose oder hyperosmolarem nicht-ketotischem Koma innerhalb von 24 Wochen vor Besuch 1 (Screening) #
   • Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina und Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) innerhalb von 24 Wochen vor Besuch 1 (Screening)
   • Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder Arrhythmie der NYHA-Klassen III, IV, die zum Zeitpunkt des Besuchs 1 (Screening) behandelt werden müssen
   • Patienten, deren TSH-Wert außerhalb des normalen Bereichs liegt und die eine Schilddrüsenfunktionsstörung haben, die zum Zeitpunkt von Besuch 1 (Screening) eine medikamentöse Therapie erfordert (jedoch diejenigen, die seit den letzten 4 Wochen vor Besuch 1 Schilddrüsenhormon in einer festen Dosis eingenommen haben [ Screening] und deren TSH-Wert im Normbereich liegt, können an der Studie teilnehmen.)
   • Patienten mit schwerer Infektion oder schwerem Trauma zum Zeitpunkt des Besuchs 1 (Screening)
   • Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Visite 1 (Screening) einem chirurgischen Eingriff unterzogen hatten (ausgenommen kleinere Operationen ohne Einschränkung der Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme) oder bei denen während des Studienzeitraums ein größerer chirurgischer Eingriff geplant ist
   • Patienten mit Hypophyseninsuffizienz oder Nebenniereninsuffizienz zum Zeitpunkt von Besuch 1 (Screening)
   • Patienten mit Lungenembolie, schwerer Lungenfunktionsstörung oder Patienten, die zum Zeitpunkt von Besuch 1 (Screening) anfällig für Hypoxämie sind
   • Patienten unter medikamentöser Therapie aufgrund von Magen-Darm-Störungen einschließlich Dehydration, Durchfall und Erbrechen zum Zeitpunkt von Besuch 1 (Screening)#
   • Patienten, die zum Zeitpunkt des Besuchs von Besuch 1 (Screening) positive Träger des Hepatitis-B-Virus (HBV), des Hepatitis-C-Virus (HCV) oder des humanen Immunschwächevirus (HIV) sind
   • Patienten mit einer Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit innerhalb von 1 Jahr vor Besuch 1 (Screening)
   • Patienten mit bösartigen Tumoren in der Vorgeschichte innerhalb von 5 Jahren vor Besuch 1 (Screening). Allerdings können Patienten mit Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen oder ordnungsgemäß behandeltem In-situ-Zervixkarzinom an der Studie teilnehmen.
   • Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) zum Zeitpunkt des Besuchs 1 (Screening)

4. Patienten mit den Ergebnissen der bei Besuch 1 (Screening) durchgeführten Labortests, die auf die folgenden Kriterien zutreffen

   • Bilirubin > 1,5 × Obergrenze des Normalwertes (ULN)
   • AST/ALT >2,5 × ULN
5. Männliche und weibliche Patienten unter Metformin und mit einem Serumkreatininspiegel von ≥ 1,5 mg/dl bzw. ≥ 1,4 mg/dl zum Zeitpunkt der Visite 1 (Screening)

6. Patienten mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf die unten aufgeführten Arzneimittel

   • Gemigliptin oder Arzneimittel, die zu Dipeptidyl-Peptidase4(DPP4)-Hemmern gehören
   • Metformin oder Medikamente, die zu Biguaniden gehören
   • Insulin

7. Patienten, denen die unten aufgeführten Medikamente verabreicht wurden

   • Patienten, denen innerhalb von 12 Wochen vor Besuch 1 (Screening) Medikamente gegen Fettleibigkeit verabreicht wurden
   • Patienten, denen vor den Mahlzeiten innerhalb von 8 Wochen vor Besuch 1 (Screening) kurz wirkendes oder schnell wirkendes Insulin verabreicht wurde
   • Patienten, denen innerhalb von 8 Wochen vor Besuch 1 (Screening) GLP-1-Analoga verabreicht wurden
   • Patienten, denen innerhalb von 4 Wochen vor Besuch 1 (Screening) Warfarin, Dicumarin und Digoxin verabreicht worden waren
   • Patienten, denen innerhalb von 2 Wochen vor Besuch 1 (Screening) kontinuierlich Glukokortikoide verabreicht wurden oder die in Zukunft kontinuierlich Glukokortikoide einnehmen müssen
   • Patienten, denen zum Zeitpunkt des Besuchs 1 (Screening) einer der starken CYP3A4-Induktoren (Rifampicin [Rifampin], Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Phenobarbital) verabreicht wird
   • Patienten, denen zum Zeitpunkt des Besuchs 1 (Screening) Cimetidin verabreicht wird
8. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen
9. Patienten, die innerhalb von 12 Wochen vor Visit1 (Screening) an einer anderen klinischen Studie teilgenommen haben
10. Patienten, die nach Einschätzung der Prüfärzte ansonsten als nicht für diese Studie geeignet angesehen werden.
11. Patienten, deren mittlere tägliche Insulindosis während der 8-wöchigen Auswaschphase für ≥ 12 Tage oder für 5 aufeinanderfolgende Tage über ± 10 % der bei Visite 1 (Screening) überprüften Dosis lag

Bei Besuch 1 (Screening) oder Besuch 1-1 (Screening) können Probanden, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, zusammen mit Bewegung/Ernährung in die zweiwöchige Einlaufphase eintreten.