Ensayo para evaluar la eficacia y la seguridad de la gemigliptina en comparación con el placebo añadido a la insulina sola o a la insulina en combinación con metformina en la DM tipo 2 (estudio ZEUS II)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de ≥19 años de edad en el momento de la Visita 1 (detección)

2. Pacientes con valores de HbA1c y FPG medidos en el laboratorio central que cumplen las siguientes condiciones en el momento de la visita 1 (detección)

   • Pacientes que no habían tomado ADO distintos de metformina en las 8 semanas anteriores a la visita 1 (detección): 7,0 % ≤ HbA1c ≤ 11 %, FPG < 270 mg/dl
   • Pacientes que habían tomado ADO distintos de metformina en las 8 semanas anteriores a la visita 1 (detección): 6,5 % ≤ HbA1c ≤ 10,5 %, FPG < 270 mg/dl Sin embargo, se puede volver a realizar la prueba solo una vez durante la ventana de visita, si el los valores del laboratorio central no cumplen los criterios mencionados anteriormente.
3. Pacientes que habían recibido de forma estable un mínimo de ≥15 U/día y un máximo de ≤1 U/kg/día de insulina (de acción prolongada, de acción intermedia o premezclada) durante 8 semanas antes de la Visita 1 (detección) ("Estable" es se define como los casos en los que la dosis media diaria total de insulina se ajusta para oscilar entre ±10 % de la dosis utilizada el día de la Visita 1 (Detección) durante las 8 semanas anteriores a la Visita 1 (Detección).
4. Para los pacientes que han estado tomando metformina, los pacientes que habían tomado al menos 1000 mg de metformina al día sin ajuste de dosis durante 8 semanas antes de la Visita 1 (detección)

5. Los pacientes que son aplicables a uno de los tres en el siguiente.

   1. Pacientes infértiles quirúrgicamente
   2. Pacientes mujeres posmenopáusicas de ≥ 45 años de edad para las que hayan transcurrido ≥ 2 años desde su última menstruación

   3. Pacientes femeninas premenopáusicas fértiles o pacientes masculinos quirúrgicamente no infértiles que han aceptado usar al menos 2 tipos de medidas anticonceptivas (ciertamente incluyendo uno de los métodos de barrera) para evitar el embarazo hasta 14 días después de la última dosis del producto en investigación

      • Métodos de barrera: condón, diafragma, capuchón cervical (pesario), espermicida
      • Métodos hormonales: píldoras, inyección (depósito), parche cutáneo, implante hormonal (Implanon), anillo vaginal
      • Dispositivos intrauterinos (DIU): Cooper DIU (Loop), DIU hormonal (Mirena)
      • Métodos naturales: Temperatura corporal básica, Período de ovulación, Coitus interruptus, Abstinencia

6. Pacientes que hayan firmado ellos mismos un consentimiento informado después de recibir una explicación sobre los objetivos, métodos, efectos, etc. del estudio clínico.

   Para los pacientes que han pasado por el período de lavado, los siguientes criterios de inclusión deben verificarse en la visita 1-1 (detección).

7. Pacientes cuya HbA1c y FPG medidas en la visita 1-1 (detección) son del 7,0 %~11 % y <270 mg/dl, respectivamente
8. Pacientes cuya dosis diaria media de insulina comprobada en la visita 1-1 (detección) oscila entre ±10 % de la dosis verificada en la visita 1 (detección)

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con diabetes mellitus tipo 1*, diabetes gestacional o diabetes secundaria
2. Pacientes con índice de masa corporal (IMC) >40 kg/m2 en el momento de la visita 1 (detección)

3. Pacientes con antecedentes de los siguientes

   • Pacientes que habían experimentado hipoglucemia grave en las 24 semanas anteriores a la Visita 1 (detección) o que habían experimentado hipoglucemia al menos 3 veces por semana en las 8 semanas anteriores a la Visita 1 (detección)†
   • Pacientes con antecedentes de cetoacidosis diabética o coma hiperosmolar no cetósico dentro de las 24 semanas anteriores a la visita 1 (detección) #
   • Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable e injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG) dentro de las 24 semanas anteriores a la visita 1 (detección)
   • Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA o arritmia que requieran tratamiento en el momento de la visita 1 (detección)
   • Pacientes cuyo nivel de TSH está fuera del rango normal y que tienen disfunción tiroidea que requiere terapia con medicamentos en el momento de la Visita 1 (detección) (Sin embargo, aquellos que han estado tomando hormona tiroidea en una dosis fija desde las 4 semanas previas a la Visita 1[ Cribado] y cuyo nivel de TSH está dentro del rango normal pueden participar en el estudio).
   • Pacientes con infección grave o traumatismo grave en el momento de la visita 1 (detección)
   • Pacientes que hayan tenido una operación quirúrgica dentro de las 4 semanas previas a la Visita 1 (Evaluación) (excluyendo cirugías menores sin restricción en la ingesta de alimentos y líquidos) o que tengan programada una cirugía significativa durante el período de estudio
   • Pacientes con insuficiencia pituitaria o insuficiencia suprarrenal en el momento de la visita 1 (detección)
   • Pacientes con embolismo pulmonar, disfunción pulmonar severa, o que sean susceptibles de estar acompañados de hipoxemia en el momento de la Visita 1 (Screening)
   • Pacientes en tratamiento farmacológico debido a trastornos gastrointestinales que incluyen deshidratación, diarrea y vómitos en el momento de la Visita 1 (Evaluación)#
   • Pacientes que son portadores positivos del virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el momento de la Visita 1 (visita de detección)
   • Pacientes con antecedentes de alcoholismo o adicción a las drogas en el año anterior a la visita 1 (detección)
   • Pacientes con antecedentes de tumores malignos en los 5 años anteriores a la visita 1 (detección). Sin embargo, pueden participar en el estudio pacientes con cáncer de piel de células basales o de células escamosas, o cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente.
   • Pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en el momento de la visita 1 (detección)

4. Pacientes con los resultados de las pruebas de laboratorio realizadas en la visita 1 (detección) aplicables a los criterios a continuación

   • Bilirrubina >1,5 × límite superior de lo normal (LSN)
   • AST/ALT >2,5 × LSN
5. Pacientes masculinos y femeninos con metformina y con un nivel de creatinina sérica de ≥1,5 mg/dl y ≥1,4 mg/dl, respectivamente en el momento de la visita 1 (detección)

6. Pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a los siguientes medicamentos

   • Gemigliptina o fármacos pertenecientes a los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa4 (DPP4)
   • Metformina o fármacos pertenecientes a las biguanidas
   • Insulina

7. Pacientes a los que se les administraron los siguientes medicamentos

   • Pacientes a los que se les habían administrado medicamentos contra la obesidad en las 12 semanas anteriores a la visita 1 (detección)
   • Pacientes a los que se les administró insulina de acción corta o rápida antes de las comidas dentro de las 8 semanas anteriores a la Visita 1 (detección)
   • Pacientes a los que se les habían administrado análogos de GLP-1 en las 8 semanas anteriores a la visita 1 (detección)
   • Pacientes a los que se les administró warfarina, dicumarina y digoxina en las 4 semanas anteriores a la visita 1 (detección)
   • Pacientes a los que se les había administrado glucocorticoides de forma continua en las 2 semanas anteriores a la visita 1 (detección) o que deben tomar glucocorticoides de forma continua en el futuro
   • Pacientes a los que se les está administrando cualquiera de los inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina [rifampicina], dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, fenobarbital) en el momento de la Visita 1 (Evaluación)*
   • Pacientes a los que se les está administrando cimetidina en el momento de la visita 1 (detección)
8. Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o en período de lactancia
9. Pacientes que tienen una experiencia de participación en otro estudio clínico dentro de las 12 semanas anteriores a la Visita 1 (selección)
10. Pacientes que de otro modo se consideran no elegibles para este estudio según el criterio de los investigadores Para los pacientes que han pasado por el período de lavado, los siguientes criterios de exclusión deben verificarse en la visita 1-1 (detección).
11. Pacientes cuya dosis diaria media de insulina durante el período de lavado de 8 semanas haya superado el ±10 % de la dosis comprobada en la visita 1 (detección) durante ≥ 12 días o durante 5 días consecutivos

En la Visita 1 (detección) o la Visita 1-1 (detección), los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión pueden ingresar al período de preinclusión de 2 semanas junto con ejercicio/dieta.