Een onderzoek met meerdere oplopende doses van BPN14770 bij gezonde jonge en oudere mannelijke of vrouwelijke proefpersonen

Inclusiecriteria:

1. Gezonde jonge mannen of vrouwen in de leeftijd van 21 tot en met 45 jaar (Cohorten 1, 2, 3 en 7; vrouwelijke proefpersonen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven), en gezonde oudere mannen of vrouwen ≥ 65 jaar (Cohorten 4, 5 , 6).
2. Body mass index tussen 18 kg/m2 en 32 kg/m2, inclusief, en een lichaamsgewicht van ≥50 kg (110 pond).
3. Vrouwelijke proefpersonen moeten chirurgisch steriel zijn (bilaterale afbinden van de eileiders, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ten minste 6 maanden vóór toediening), ten minste twee jaar na de menopauze, of bereid zijn twee barrièremethoden voor anticonceptie te gebruiken vanaf de eerste screening tot een maand na inname de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Barrièremethoden voor anticonceptie zijn pessarium, pessarium, mannencondoom, vrouwencondoom en zaaddodend schuim en sponzen. De status van de menopauze die door vrouwen in de jonge cohorten wordt aangegeven, zal worden geverifieerd door een follikelstimulerend hormoon (FSH) -test bij screening. Bovendien moeten alle vrouwen binnen 48 uur vóór toediening op dag 1 een negatieve zwangerschapstest hebben, ongeacht of ze zwanger kunnen worden.
4. Mannelijke proefpersonen moeten bereid zijn om vrouwelijke partners te informeren over hun deelname aan het onderzoek en moeten ermee instemmen om geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken (vasectomie uitgevoerd ten minste 6 maanden voorafgaand aan de dosering of gebruik van ten minste één barrièremethode voor anticonceptie).
5. In staat om de onderzoeksprocedures te begrijpen, vrijwillig toestemming te geven voor deelname aan dit onderzoek en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de start van studiespecifieke procedures.
6. Bereid en in staat om gedurende de volledige periode van quarantaine in de studie-eenheid te blijven en terug te keren voor poliklinische bezoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. Klinisch significante afwijking, naar het oordeel van de onderzoeker, aangegeven door de huidige hematologische, biochemische of urineonderzoekstests, of uit medische geschiedenis, sociale geschiedenis, vitale functies of lichamelijk onderzoek.
2. Positieve serologische resultaten voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg), hepatitis C-virus (HCV) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
3. Duidelijke hypotensie (systolische bloeddruk [BP] ˂90 mmHg of diastolische BP ˂50 mmHg) of hypertensie (systolische BP ˃150 mmHg of diastolische BP ˃100 mmHg) op basis van waarden in liggende en zittende screening, Dag-1 of Dag 1 voordosis. Vitale functies buiten het bereik kunnen één keer worden herhaald tijdens elke geschiktheidsbeoordeling (voorafgaand aan de start van de dosering op dag 1).
4. Duidelijke bradycardie (hartslag ˂45 slagen per minuut [bpm]) of tachycardie (hartslag ˃110 bpm) op basis van liggende ECG-waarden verkregen bij screening, dag -1 of dag 1 predosis. Vitale functies buiten het bereik kunnen één keer worden herhaald bij elke geschiktheidsbeoordeling (voorafgaand aan de start van de dosering op dag 1).
5. Huidige of vroegere geschiedenis van significante (naar het oordeel van de onderzoeker) cardiovasculaire, cerebrovasculaire, pulmonale, nier- of leverziekte. Stabiele, goed gecontroleerde hypertensie en hyperlipidemie zijn toegestaan ​​(zie uitsluiting #10).
6. Geschiedenis van hematologische aandoeningen (bijv. Trombocytopenie) in de naaste familie (d.w.z. ouders en broers en zussen).
7. Klinisch belangrijke of significante geleidingsafwijkingen op een enkel ECG (inclusief QTc-interval ˃450 msec) of bewijs of voorgeschiedenis van lang QT-syndroom. Deze uitsluiting is van toepassing op de ECG's verkregen bij screening, dag -1 en dag 1 predosis.
8. Huidige of vroegere geschiedenis van maagzweren of zweren van de twaalfvingerige darm of andere ziekten van het maagdarmkanaal die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren. Opmerking: Proefpersonen met een voorgeschiedenis van appendectomie of cholecystectomie kunnen worden ingeschreven.
9. Actieve acute of chronische infectieziekten.
10. Niet in staat om medicijnen te stoppen, waaronder psychofarmaca, kalmerende antihistaminica of andere centraal actieve medicijnen [bijv. CZS-bètablokkers], en matige tot sterke remmers of inductoren van CYP3A4, CYP2D6 of andere cytochromen). Andere al dan niet op recept verkrijgbare medicijnen zoals antihypertensiva of cholesterolverlagende medicijnen zijn toegestaan, mits deze naar het oordeel van de onderzoeker de testmedicatie of de cognitieve test niet verstoren.
11. Elke geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in het voorgaande jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek (volgens de huidige editie van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition: DSM-5), of regelmatige (dagelijkse) consumptie van meer dan twee flessen alcohol van bier, of de equivalente hoeveelheid andere vormen van alcohol (1 portie = 12 oz bier, 5,0 oz wijn of 1,5 oz gedistilleerde drank).
12. Elk gebruik van alcohol binnen 24 uur na opname in het onderzoek op Dag -2.
13. Actieve rokers of tabaksgebruikers (bijv. kauw- en snuiftabak) die niet in staat zijn om het tabaksgebruik te stoppen ten minste 3 maanden voorafgaand aan toelating tot het onderzoek op Dag -2 en zich onthouden van het gebruik van tabak tijdens de behandelings- en evaluatieperiode van het onderzoek.
14. Onvermogen of onwil om het protocol na te leven, of waarschijnlijk onvermogen om het onderzoek te voltooien.
15. Deelname aan andere klinische onderzoeken met een onderzoeksgeneesmiddel in de afgelopen 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.
16. Donatie van bloed of bloedproducten (inclusief plasma) gedurende de 8 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1.
17. Positief gescreend op drugsmisbruik of cotinine (bij screen of bij opname), of een positieve alcoholuitslag (bij opname).
18. Geschiedenis van allergie voor penicilline of sulfonamiden, of enige andere klinisch significante medicijnallergie met symptomen zoals kortademigheid, huiduitslag of oedeem.
19. Onvermogen of onwil om de taken uit te voeren die nodig zijn voor de CogState Cognitive Function Assessments (oudere cohorten).
20. Een intensiteitsscore voor zelfmoordgedachten van 2 of hoger per screening C-SSRS-beoordeling en/of suïcidaal gedrag in de afgelopen 30 dagen.

Cognitieve testcriteria:

Vereisten om in aanmerking te komen voor proefpersonen in de oudere cohorten zijn onder meer de succesvolle afronding van een geautomatiseerde reeks CogState cognitieve functiebeoordelingen, waaronder:

• Detectie Taak (DET)
• Identificatietaak (IDN)
• Eén kaart leertaak (OCL)
• Een rugtaak (ONB)
• Continu gekoppeld geassocieerd leren (CPAL)
• Internationale boodschappenlijsttaak (ISLT)
• Groton Maze leertest (GMLT)