Studie vícenásobné vzestupné dávky BPN14770 u zdravých mladých a starších mužů nebo žen

Kritéria pro zařazení:

1. Zdraví mladí muži nebo ženy ve věku 21 až 45 let včetně (skupiny 1, 2, 3 a 7; ženy nesmí být těhotné ani kojit) a zdraví starší muži nebo ženy ve věku ≥ 65 let (skupiny 4, 5 , 6).
2. Index tělesné hmotnosti mezi 18 kg/m2 až 32 kg/m2 včetně a tělesná hmotnost ≥50 kg (110 liber).
3. Ženy musí být chirurgicky sterilní (bilaterální podvázání vejcovodů, hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie alespoň 6 měsíců před podáním), alespoň dva roky po menopauze nebo musí být ochotny používat dvě bariérové ​​metody antikoncepce od počátečního screeningu do jednoho měsíce po užití poslední dávka studovaného léku. Bariérové ​​metody antikoncepce zahrnují diafragmu, cervikální čepici, mužský kondom, ženský kondom a spermicidní pěnu a houby. Menopauzální stav deklarovaný ženami v mladých kohortách bude ověřen testem folikuly stimulujícího hormonu (FSH) při Screeningu. Kromě toho musí mít všechny ženy negativní těhotenský test do 48 hodin před podáním dávky v den 1 bez ohledu na možnost otěhotnění.
4. Muži musí být ochotni informovat partnerky o své účasti ve studii a musí souhlasit s použitím adekvátních antikoncepčních metod (vasektomie provedená alespoň 6 měsíců před podáním dávky nebo použití alespoň jedné bariérové ​​metody antikoncepce).
5. Schopní porozumět postupům studie, dobrovolně souhlasit s účastí v této studii a poskytnout písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů specifických pro studii.
6. Ochota a schopnost setrvat ve studijní jednotce po celou dobu hospitalizace a vracet se na ambulantní návštěvy.

Kritéria vyloučení:

1. Klinicky významná abnormalita, podle úsudku zkoušejícího, indikovaná současnými hematologickými, biochemickými nebo močovými testy nebo z anamnézy, sociální anamnézy, vitálních funkcí nebo fyzikálního vyšetření.
2. Pozitivní sérologické výsledky pro povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg), virus hepatitidy C (HCV) nebo virus lidské imunodeficience (HIV).
3. Výrazná hypotenze (systolický krevní tlak [TK] ˂90 mmHg nebo diastolický TK ˂50 mmHg) nebo hypertenze (systolický TK ˃150 mmHg nebo diastolický TK ˃100 mmHg) na základě hodnot vleže a vsedě získaných při screeningu, 1. den nebo den 1 předdávku. Vitální funkce mimo rozsah mohou být opakovány jednou během každého hodnocení způsobilosti (před zahájením podávání v den 1).
4. Výrazná bradykardie (srdeční frekvence ˂45 tepů za minutu [bpm]) nebo tachykardie (srdeční frekvence ˃110 tepů za minutu) na základě hodnot EKG vleže získaných při screeningu, v den -1 nebo den 1 před podáním dávky. Vitální známky mimo rozsah mohou být opakovány jednou při každém posouzení způsobilosti (před zahájením podávání v den 1).
5. Současná nebo minulá anamnéza významného (podle úsudku zkoušejícího) kardiovaskulárního, cerebrovaskulárního, plicního, renálního nebo jaterního onemocnění. Stabilní, dobře kontrolovaná hypertenze a hyperlipidemie jsou povoleny (viz Vyloučení č. 10).
6. Historie hematologických poruch (např. trombocytopenie) v nejbližší rodině (tj. u rodičů a sourozenců).
7. Klinicky důležité nebo významné abnormality vedení na jediném EKG (včetně QTc intervalu ˃450 msec) nebo známky nebo anamnéza syndromu dlouhého QT. Toto vyloučení se vztahuje na EKG získané při screeningu, den -1 a den 1 před podáním dávky.
8. Současná nebo minulá anamnéza žaludečních nebo duodenálních vředů nebo jiných onemocnění gastrointestinálního traktu, které by mohly interferovat s vstřebáváním studovaného léčiva. Poznámka: Mohou být zařazeni jedinci s anamnézou apendektomie nebo cholecystektomie.
9. Aktivní akutní nebo chronická infekční onemocnění.
10. Nelze vysadit léky včetně psychofarmak, sedativních antihistaminik nebo jiných centrálně účinných léků [např. betablokátory CNS] a středně silné až silné inhibitory nebo induktory CYP3A4, CYP2D6 nebo jiných cytochromů). Jiné léky na předpis nebo bez předpisu, jako jsou antihypertenziva nebo léky na snížení cholesterolu, jsou povoleny, pokud by podle úsudku vyšetřovatele neinterferovaly s testovaným lékem nebo kognitivním testováním.
11. Jakákoli historie zneužívání alkoholu nebo drog v předchozím roce před screeningovou návštěvou (podle aktuálního vydání Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch, 5. vydání: DSM-5) nebo pravidelná (denní) konzumace alkoholu přesahující dvě láhve piva nebo ekvivalentního množství jiných forem alkoholu (1 porce = 12 uncí piva, 5,0 unce vína nebo 1,5 unce destilátu).
12. Jakékoli požití alkoholu do 24 hodin od přijetí do studie v den -2.
13. Aktivní kuřáci nebo uživatelé tabáku (např. žvýkají a šňupou), kteří nejsou schopni přestat kouřit alespoň 3 měsíce před přijetím do studie v den -2 a zdrží se užívání tabáku během studie a období hodnocení.
14. Neschopnost nebo neochota dodržovat protokol nebo pravděpodobná neschopnost dokončit studii.
15. Účast na jiných klinických studiích zahrnujících hodnocený lék během předchozích 30 dnů před screeningovou návštěvou.
16. Darování krve nebo krevních produktů (včetně plazmy) během 8 týdnů před prvním podáním studovaného léku v den 1.
17. Pozitivní screening na zneužívání drog nebo kotinin (při screeningu nebo při přijetí) nebo pozitivní výsledek na alkohol (při přijetí).
18. Anamnéza alergie na penicilin nebo sulfonamidy nebo jakákoli jiná klinicky významná léková alergie, která zahrnuje příznaky, jako je dušnost, vyrážka nebo edém.
19. Neschopnost nebo neochota provádět úkoly nezbytné pro CogState Cognitive Function Assessment (starší kohorty).
20. Skóre intenzity sebevražedných myšlenek 2 nebo vyšší na screeningové hodnocení C-SSRS a/nebo jakékoli sebevražedné chování během posledních 30 dnů.

Kritéria kognitivního testování:

Požadavky na způsobilost pro subjekty ve starších kohortách zahrnují úspěšné dokončení počítačové baterie hodnocení kognitivních funkcí CogState, včetně:

• Detekční úloha (DET)
• Identifikační úkol (IDN)
• Výukový úkol s jednou kartou (OCL)
• Jeden zadní úkol (ONB)
• Nepřetržité párové přidružené učení (CPAL)
• Úkol mezinárodního nákupního seznamu (ISLT)
• Groton Maze Learning Test (GMLT)