Un estudio de dosis múltiples ascendentes de BPN14770 en sujetos masculinos o femeninos jóvenes y ancianos sanos

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres jóvenes saludables entre las edades de 21 a 45 años, inclusive (Cohortes 1, 2, 3 y 7; las mujeres no deben estar embarazadas o amamantando), y hombres o mujeres ancianos saludables ≥ 65 años de edad (Cohortes 4, 5 , 6).
2. Índice de masa corporal entre 18 kg/m2 y 32 kg/m2, inclusive, y peso corporal de ≥50 kg (110 libras).
3. Las mujeres deben ser estériles quirúrgicamente (ligadura de trompas bilateral, histerectomía u ovariectomía bilateral al menos 6 meses antes de la dosificación), al menos dos años posmenopáusicas o estar dispuestas a usar dos métodos anticonceptivos de barrera desde la selección inicial hasta un mes después de tomar la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos de barrera incluyen diafragma, capuchón cervical, condón masculino, condón femenino y espuma y esponjas espermicidas. El estado menopáusico declarado por las mujeres en las cohortes jóvenes se verificará mediante una prueba de hormona estimulante del folículo (FSH) en la selección. Además, todas las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 48 horas anteriores a la administración de la dosis en el Día 1, independientemente de la capacidad fértil.
4. Los sujetos masculinos deben estar dispuestos a informar a sus parejas femeninas sobre su participación en el estudio y deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (vasectomía realizada al menos 6 meses antes de la dosificación o usar al menos un método anticonceptivo de barrera).
5. Ser capaz de comprender los procedimientos del estudio, dar su consentimiento voluntario para participar en este estudio y proporcionar su consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio.
6. Dispuesto y capaz de permanecer en la unidad de estudio durante toda la duración del período de internamiento y regresar para visitas ambulatorias.

Criterio de exclusión:

1. Anomalía clínicamente significativa, a juicio del investigador, indicada por las pruebas actuales de hematología, bioquímica o análisis de orina, o por el historial médico, el historial social, los signos vitales o el examen físico.
2. Resultados serológicos positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
3. Hipotensión marcada (presión arterial sistólica [PA] ˂90 mmHg o PA diastólica ˂50 mmHg) o hipertensión (PA sistólica ˃150 mmHg o PA diastólica ˃100 mmHg) según los valores en decúbito supino y sentado obtenidos en la selección, el día 1 o el día 1 predosis. Los signos vitales fuera de rango pueden repetirse una vez durante cada evaluación de elegibilidad (antes del inicio de la dosificación en el Día 1).
4. Bradicardia marcada (frecuencia cardíaca ˂45 latidos por minuto [lpm]) o taquicardia (frecuencia cardíaca ˃110 lpm) según los valores de ECG en decúbito supino obtenidos en la selección, el día -1 o el día 1 antes de la dosis. Los signos vitales fuera de rango pueden repetirse una vez en cada evaluación de elegibilidad (antes del inicio de la dosificación en el Día 1).
5. Antecedentes actuales o pasados ​​de enfermedad cardiovascular, cerebrovascular, pulmonar, renal o hepática significativa (a juicio del investigador). Se permiten la hipertensión y las hiperlipidemias estables y bien controladas (consulte la Exclusión n.º 10).
6. Antecedentes de trastornos hematológicos (p. ej., trombocitopenia) en la familia inmediata (es decir, padres y hermanos).
7. Anomalías de conducción clínicamente importantes o significativas en un solo ECG (incluido el intervalo QTc ˃450 mseg) o evidencia o antecedentes de síndrome de QT prolongado. Esta exclusión se aplica a los ECG obtenidos en la selección, el día -1 y el día 1 antes de la dosis.
8. Antecedentes actuales o pasados ​​de úlceras gástricas o duodenales u otras enfermedades del tracto gastrointestinal que podrían interferir con la absorción del fármaco del estudio. Nota: Se pueden inscribir sujetos con antecedentes de apendicectomía o colecistectomía.
9. Enfermedades infecciosas agudas o crónicas activas.
10. No se pueden suspender los medicamentos, incluidos los psicotrópicos, los antihistamínicos sedantes u otros medicamentos activos a nivel central [p. ej., los bloqueadores beta del SNC] y los inhibidores o inductores de moderados a fuertes de CYP3A4, CYP2D6 u otros citocromos). Se permiten otros medicamentos recetados o de venta libre, como antihipertensivos o medicamentos para reducir el colesterol, si, a juicio del investigador, no interferirían con el medicamento de prueba o las pruebas cognitivas.
11. Cualquier historial de abuso de alcohol o drogas en el año anterior a la visita de selección (según la edición actual del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 5.ª edición: DSM-5), o consumo regular (diario) de alcohol superior a dos botellas de cerveza, o la cantidad equivalente de otras formas de alcohol (1 porción = 12 onzas de cerveza, 5,0 onzas de vino o 1,5 onzas de licores destilados).
12. Cualquier uso de alcohol dentro de las 24 horas posteriores a la admisión en el estudio el Día -2.
13. Fumadores activos o consumidores de tabaco (p. ej., masticar y aspirar) que no pueden interrumpir el consumo de tabaco al menos 3 meses antes de la admisión al estudio el Día -2 y se abstienen de consumir tabaco durante el período de tratamiento y evaluación del estudio.
14. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con el protocolo, o probable incapacidad para completar el estudio.
15. Participación en otros estudios clínicos que involucren un fármaco en investigación dentro de los 30 días previos a la visita de Selección.
16. Donación de sangre o productos sanguíneos (incluido el plasma) durante las 8 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio en el Día 1.
17. Examen positivo para drogas de abuso o cotinina (en el examen o al ingreso), o un resultado positivo de alcohol (al ingreso).
18. Antecedentes de alergia a la penicilina o a las sulfonamidas, o cualquier otra alergia a medicamentos clínicamente significativa que incluya síntomas como dificultad para respirar, sarpullido o edema.
19. Incapacidad o falta de voluntad para realizar las tareas necesarias para las Evaluaciones de funciones cognitivas de CogState (cohortes de ancianos).
20. Una puntuación de intensidad de ideación suicida de 2 o más según la evaluación de detección C-SSRS y/o cualquier comportamiento suicida en los últimos 30 días.

Criterios de prueba cognitiva:

Los requisitos de elegibilidad para sujetos en las cohortes de personas mayores incluyen la finalización exitosa de una batería computarizada de evaluaciones de función cognitiva CogState, que incluyen:

• Tarea de detección (DET)
• Tarea de identificación (IDN)
• Tarea de aprendizaje de una tarjeta (OCL)
• Una tarea posterior (ONB)
• Aprendizaje asociado continuo emparejado (CPAL)
• Tarea de lista de compras internacional (ISLT)
• Prueba de aprendizaje del laberinto de Groton (GMLT)