Badanie wielokrotnej rosnącej dawki BPN14770 u zdrowych młodych i starszych mężczyzn lub kobiet

Kryteria przyjęcia:

1. Zdrowi młodzi mężczyźni lub kobiety w wieku od 21 do 45 lat włącznie (kohorty 1, 2, 3 i 7; kobiety nie mogą być w ciąży ani karmić piersią) oraz zdrowi starsi mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 65 lat (kohorty 4, 5 , 6).
2. Wskaźnik masy ciała od 18 kg/m2 do 32 kg/m2 włącznie i masa ciała ≥50 kg (110 funtów).
3. Kobiety muszą być bezpłodne chirurgicznie (obustronne podwiązanie jajowodów, histerektomia lub obustronne wycięcie jajników co najmniej 6 miesięcy przed dawkowaniem), co najmniej dwa lata po menopauzie lub chętne do stosowania dwóch mechanicznych metod antykoncepcji od wstępnego badania przesiewowego do jednego miesiąca po zażyciu ostatnią dawkę badanego leku. Barierowe metody antykoncepcji obejmują diafragmę, kapturek naszyjkowy, prezerwatywę dla mężczyzn, prezerwatywę dla kobiet oraz piankę i gąbki plemnikobójcze. Stan menopauzalny deklarowany przez kobiety w kohortach młodych będzie weryfikowany poprzez badanie hormonu folikulotropowego (FSH) podczas Screeningu. Ponadto wszystkie kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 48 godzin przed podaniem dawki w dniu 1, niezależnie od zdolności do zajścia w ciążę.
4. Mężczyźni muszą być chętni do poinformowania partnerek o swoim udziale w badaniu i muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji (wazektomia przeprowadzona co najmniej 6 miesięcy przed dawkowaniem lub stosowanie co najmniej jednej mechanicznej metody antykoncepcji).
5. Potrafi zrozumieć procedury badania, dobrowolnie wyrazić zgodę na udział w tym badaniu i przedstawić pisemną świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
6. Chęć i możliwość pozostania w jednostce badawczej przez cały okres izolacji oraz powrót na wizyty ambulatoryjne.

Kryteria wyłączenia:

1. Klinicznie istotna nieprawidłowość, w ocenie badacza, wskazana na podstawie aktualnych badań hematologicznych, biochemicznych lub analizy moczu lub na podstawie wywiadu medycznego, wywiadu społecznego, parametrów życiowych lub badania fizykalnego.
2. Pozytywne wyniki serologiczne w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
3. Znaczne niedociśnienie (ciśnienie skurczowe [BP] ˂90 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ˂50 mmHg) lub nadciśnienie (ciśnienie skurczowe ˃150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ˃100 mmHg) na podstawie wartości w pozycji leżącej i siedzącej uzyskanych podczas badania przesiewowego, dnia 1. lub dnia 1 dawka wstępna. Parametry życiowe poza zakresem można powtórzyć raz podczas każdej oceny kwalifikowalności (przed rozpoczęciem dawkowania w dniu 1.).
4. Wyraźna bradykardia (tętno ˂45 uderzeń na minutę [bpm]) lub tachykardia (tętno ˃110 bpm) na podstawie wartości EKG w pozycji leżącej uzyskanych podczas badania przesiewowego, dnia -1 lub dnia 1 przed podaniem dawki. Parametry życiowe poza zakresem można powtórzyć raz podczas każdej oceny kwalifikowalności (przed rozpoczęciem dawkowania w dniu 1.).
5. Obecna lub przebyta istotna (w ocenie badacza) choroba sercowo-naczyniowa, mózgowo-naczyniowa, płucna, nerek lub wątroby. Dozwolone jest stabilne, dobrze kontrolowane nadciśnienie i hiperlipidemia (patrz wykluczenie nr 10).
6. Historia zaburzeń hematologicznych (np. trombocytopenia) w najbliższej rodzinie (tj. u rodziców i rodzeństwa).
7. Klinicznie istotne lub znaczące nieprawidłowości przewodzenia w pojedynczym zapisie EKG (w tym odstęp QTc ˃450 ms) lub dowód lub wywiad zespołu wydłużonego QT. Wyłączenie to dotyczy zapisów EKG uzyskanych podczas badania przesiewowego, dnia -1 i dnia 1 przed podaniem dawki.
8. Obecna lub przebyta historia choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy lub innych chorób przewodu pokarmowego, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku. Uwaga: Pacjenci z historią wycięcia wyrostka robaczkowego lub cholecystektomii mogą zostać włączeni.
9. Aktywne ostre lub przewlekłe choroby zakaźne.
10. Niemożność odstawienia leków, w tym leków psychotropowych, uspokajających leków przeciwhistaminowych lub innych leków działających ośrodkowo (np. beta-adrenolityki OUN) oraz umiarkowanych do silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4, CYP2D6 lub innych cytochromów). Inne leki na receptę lub bez recepty, takie jak leki przeciwnadciśnieniowe lub obniżające poziom cholesterolu, są dozwolone, jeśli w ocenie badacza nie zakłócają działania badanego leku ani testów funkcji poznawczych.
11. Jakakolwiek historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatniego roku przed wizytą przesiewową (zgodnie z aktualnym wydaniem Podręcznika diagnostyczno-statystycznego zaburzeń psychicznych, wydanie 5: DSM-5) lub regularne (dzienne) spożywanie alkoholu w ilości przekraczającej dwie butelki piwa lub równoważnej ilości innych form alkoholu (1 porcja = 12 uncji piwa, 5,0 uncji wina lub 1,5 uncji spirytusu destylowanego).
12. Jakiekolwiek spożycie alkoholu w ciągu 24 godzin od przyjęcia do badania w dniu -2.
13. Aktywni palacze lub użytkownicy tytoniu (np. żujący i tabaki), którzy nie są w stanie zaprzestać używania tytoniu co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem do badania w dniu -2 i powstrzymują się od używania tytoniu podczas leczenia w ramach badania i okresu oceny.
14. Niezdolność lub niechęć do przestrzegania protokołu lub prawdopodobna niemożność ukończenia badania.
15. Udział w innych badaniach klinicznych z udziałem badanego leku w ciągu ostatnich 30 dni przed wizytą przesiewową.
16. Oddawanie krwi lub produktów krwiopochodnych (w tym osocza) w ciągu 8 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku w dniu 1.
17. Pozytywny wynik badania przesiewowego w kierunku narkotyków lub kotyniny (na badaniu przesiewowym lub przy przyjęciu) lub dodatni wynik na obecność alkoholu (przy przyjęciu).
18. Historia alergii na penicylinę lub sulfonamidy lub jakąkolwiek inną klinicznie istotną alergię na lek, która obejmuje objawy, takie jak duszność, wysypka lub obrzęk.
19. Niezdolność lub niechęć do wykonywania zadań niezbędnych do oceny funkcji poznawczych stanu Cog (kohorty osób starszych).
20. Wynik intensywności myśli samobójczych 2 lub wyższy na przesiewową ocenę C-SSRS i/lub jakiekolwiek zachowania samobójcze w ciągu ostatnich 30 dni.

Kryteria testów poznawczych:

Wymagania kwalifikacyjne dla osób w starszych kohortach obejmują pomyślne ukończenie skomputeryzowanej baterii ocen funkcji poznawczych CogState, w tym:

• Zadanie wykrywania (DET)
• Zadanie identyfikacji (IDN)
• Zadanie uczenia się na jednej karcie (OCL)
• Jedno zadanie wstecz (ONB)
• Ciągłe sparowane kształcenie asystenta (CPAL)
• Międzynarodowa lista zakupów (ISLT)
• Test uczenia się labiryntu Grotona (GMLT)