En undersøgelse af flere stigende doser af BPN14770 hos raske unge og ældre mandlige eller kvindelige forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

1. Raske unge mænd eller kvinder mellem 21 og 45 år inklusive (kohorte 1, 2, 3 og 7; kvindelige forsøgspersoner må ikke være gravide eller ammende), og raske ældre mænd eller kvinder ≥ 65 år (kohorte 4, 5) , 6).
2. Kropsmasseindeks mellem 18 kg/m2 til 32 kg/m2 inklusive, og kropsvægt på ≥50 kg (110 pund).
3. Kvindelige forsøgspersoner skal være kirurgisk sterile (bilateral tubal ligering, hysterektomi eller bilateral oophorektomi mindst 6 måneder før dosering), mindst to år efter overgangsalderen eller villige til at bruge to barriere-præventionsmetoder fra den første screening til en måned efter indtagelsen. den sidste dosis af undersøgelsesmiddel. Barrieremetoder til prævention omfatter mellemgulv, cervikal hætte, hankondom, kvindekondom og sæddræbende skum og svampe. Menopausal status erklæret af kvinder i de unge kohorter vil blive verificeret ved en follikelstimulerende hormon (FSH) test ved screening. Derudover skal alle kvinder have en negativ graviditetstest inden for 48 timer før dosering på dag 1 uanset den fødedygtige alder.
4. Mandlige forsøgspersoner skal være villige til at informere kvindelige partnere om deres deltagelse i undersøgelsen og skal acceptere at bruge passende svangerskabsforebyggende metoder (vasektomi udført mindst 6 måneder før dosering eller brug af mindst én barrieremetode til prævention).
5. Kunne forstå undersøgelsesprocedurerne, give frivilligt samtykke til at deltage i denne undersøgelse og give skriftligt informeret samtykke før påbegyndelse af eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.
6. Ville og kunne forblive i studieenheden i hele fødslens varighed og vende tilbage til ambulant besøg.

Ekskluderingskriterier:

1. Klinisk signifikant abnormitet, efter investigators vurdering, angivet af de aktuelle hæmatologi-, biokemi- eller urinanalysetests eller fra sygehistorie, social historie, vitale tegn eller fysisk undersøgelse.
2. Positive serologiske resultater for hepatitis B overfladeantigen (HbsAg), hepatitis C-virus (HCV) eller humant immundefektvirus (HIV).
3. Udtalt hypotension (systolisk blodtryk [BP] ˂90 mmHg eller diastolisk BP ˂50 mmHg) eller hypertension (systolisk BP ˃150 mmHg eller diastolisk BP ˃100 mmHg) baseret på liggende og siddende værdier opnået ved screening, dag-1 eller dag 1 foruddosis. Vitale tegn uden for rækkevidde kan gentages én gang under hver egnethedsvurdering (før start af dosering på dag 1).
4. Udtalt bradykardi (puls ˂45 slag pr. minut [bpm]) eller takykardi (puls ˃110 bpm) baseret på liggende EKG-værdier opnået ved screening, dag -1 eller dag 1 foruddosis. Vitale tegn uden for området kan gentages én gang ved hver egnethedsvurdering (før start af dosering på dag 1).
5. Nuværende eller tidligere historie med signifikant (efter efterforskerens vurdering) kardiovaskulær, cerebrovaskulær, lunge-, nyre- eller leversygdom. Stabil, velkontrolleret hypertension og hyperlipidæmi er tilladt (se udelukkelse #10).
6. Anamnese med hæmatologiske lidelser (f.eks. trombocytopeni) i den nærmeste familie (dvs. forældre og søskende).
7. Klinisk vigtige eller signifikante overledningsabnormiteter på enkelt EKG (inklusive QTc-interval ˃450 msek) eller tegn på eller historie med langt QT-syndrom. Denne udelukkelse gælder for EKG'er opnået ved screening, dag -1 og dag 1 før dosis.
8. Nuværende eller tidligere historie med mave- eller duodenalsår eller andre sygdomme i mave-tarmkanalen, der kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Forsøgspersoner med en historie med blindtarmsoperation eller kolecystektomi kan blive tilmeldt.
9. Aktive akutte eller kroniske infektionssygdomme.
10. Ude af stand til at seponere medicin inklusive psykotrope stoffer, beroligende antihistaminer eller andre centralt aktive lægemidler [f.eks. CNS betablokkere], og moderate til stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, CYP2D6 eller andre cytochromer). Andre receptpligtige eller ikke-receptpligtige lægemidler såsom antihypertensive eller kolesterolsænkende lægemidler er tilladt, hvis de efter Investigators vurdering ikke ville forstyrre testmedicinen eller den kognitive test.
11. Enhver historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for det foregående år forud for screeningsbesøget (ifølge den aktuelle udgave af Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. udgave: DSM-5), eller regelmæssigt (dagligt) forbrug af alkohol på over to flasker øl eller den tilsvarende mængde af andre former for alkohol (1 portion = 12 oz øl, 5,0 oz vin eller 1,5 oz destilleret spiritus).
12. Enhver brug af alkohol inden for 24 timer efter optagelse i undersøgelsen på dag -2.
13. Aktive rygere eller tobaksbrugere (f.eks. tygge og snus), som ikke er i stand til at stoppe med at bruge tobak mindst 3 måneder før optagelse i undersøgelsen på dag -2 og afstår fra at bruge tobak under undersøgelsens behandlings- og evalueringsperiode.
14. Manglende evne eller vilje til at overholde protokollen eller sandsynligvis manglende evne til at fuldføre undersøgelsen.
15. Deltagelse i andre kliniske undersøgelser, der involverer forsøgslægemiddel inden for de foregående 30 dage forud for screeningsbesøget.
16. Donation af blod eller blodprodukter (inklusive plasma) i løbet af de 8 uger før den første administration af forsøgslægemidlet på dag 1.
17. Positiv screening for misbrugsstoffer eller cotinin (ved screening eller ved indlæggelse), eller et positivt alkoholresultat (ved indlæggelse).
18. Anamnese med allergi over for penicillin eller sulfonamider eller enhver anden klinisk signifikant lægemiddelallergi, der omfatter symptomer som åndenød, udslæt eller ødem.
19. Manglende evne eller vilje til at udføre de opgaver, der er nødvendige for CogState Cognitive Function Assessments (ældre kohorter).
20. En selvmordstankerintensitetsscore på 2 eller højere pr. screening C-SSRS-vurdering og/eller enhver selvmordsadfærd inden for de seneste 30 dage.

Kognitive testkriterier:

Berettigelseskrav for emner i de ældre kohorter inkluderer vellykket gennemførelse af et computerstyret batteri af CogState kognitive funktionsvurderinger, herunder:

• Detektionsopgave (DET)
• Identifikationsopgave (IDN)
• One Card Learning Task (OCL)
• One Back Task (ONB)
• Continuous Paired Associate Learning (CPAL)
• International Shopping List Task (ISLT)
• Groton Maze Learning Test (GMLT)