Een dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van belumosudil bij proefpersonen met matige/ernstige chronische plaquepsoriasis
Een fase 2-studie, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, dosisbepalende studie om de werkzaamheid, verdraagbaarheid en veiligheid van belumosudil te evalueren bij proefpersonen met matige/ernstige chronische plaquepsoriasis die in aanmerking komen voor systemische therapie of fototherapie
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit placebogecontroleerde fase 2-onderzoek met twee perioden voor het bepalen van de dosis wordt uitgevoerd bij volwassen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van proefpersonen met matige tot ernstige chronische plaque psoriasis die in aanmerking komen voor systemische therapie of fototherapie.
Periode 1: dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelperiode
Het is de bedoeling dat ongeveer 110 proefpersonen willekeurig worden toegewezen aan elk van de 5 dosiscohorten in een verhouding van 1:1:1:1:1. Elk cohort is gepland om 22 proefpersonen te hebben die voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen. Proefpersonen worden als volgt behandeld met orale (PO) belumosudil-tabletten of placebo-tabletten:
- 200 mg belumosudil eenmaal daags (QD) (Cohort 1) = één tablet van 200 mg belumosudil en 1 overeenkomende placebo in de ochtend en 1 overeenkomende placebo in de avond
- 200 mg belumosudil tweemaal daags (BID) (Cohort 2) = één tablet van 200 mg belumosudil 's ochtends en één overeenkomende placebo 's ochtends, en één tablet van 200 mg belumosudil 's avonds
- 400 mg belumosudil QD (Cohort 3) = twee tabletten van 200 mg belumosudil 's ochtends en één bijpassende placebo 's avonds
- 600 mg/dag belumosudil (Cohort 4) = twee 200 mg belumosudil tabletten in de ochtend en één 200 mg belumosudil tablet in de avond
- Bijpassende placebo tweemaal daags (cohort 5) = 2 bijpassende placebotabletten 's morgens en 1 bijpassende placebotablet 's avonds
Proefpersonen in elk van de 5 cohorten in Periode 1 worden gedurende 16 weken behandeld met studiemedicatie.
Opmerking: Oorspronkelijk was een steekproefomvang van 36 proefpersonen per cohort gepland om een waarschijnlijkheid van ongeveer 90% te bieden dat ≥ 1 proefpersoon in de 5 cohorten een bijwerking (AE) zou ervaren met een onderliggend percentage van ≥ 6% en een waarschijnlijkheid van ongeveer 80% van ≥ 1 proefpersoon in het cohort ervoer een AE met een onderliggend percentage van ≥ 4%. Vanwege een nieuw beschikbare behandeling voor plaque psoriasis wordt de studie echter voortijdig beëindigd met 110 proefpersonen.
Periode 2: Open-label behandelingsperiode (met Belumosudil)
Alle proefpersonen die gedurende 16 weken werden behandeld, ongeacht de behandeling met belumosudil (cohort 1 tot en met 4) of placebo (cohort 5), krijgen de optie om 400 mg belumosudil QD te krijgen gedurende nog eens 32 weken (week 16 tot en met week 48).
Vervolgperiode
Alle proefpersonen ondergaan een veiligheidsevaluatie 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
De werkzaamheid wordt beoordeeld aan de hand van de volgende scores op geplande tijdstippen gedurende het onderzoek:
- Psoriasis Area and Severity Index (PASI): Maatstaf voor de ernst van de psoriasisziekte met behulp van gemiddelde roodheid, dikte en schilfering van laesies (elke laesie met een score van 0 tot 4), gecombineerd tot een enkele score op een schaal van 0 (geen ziekte) tot 72 ( maximale ziekte)
- Physician's Global Assessment (PGA): beoordeling door een arts van de psoriasis van een proefpersoon, ten opzichte van de uitgangswaarde, variërend op een schaal van 1 (100% verdwijning van psoriasis) tot 6 (slechte tot geen verheldering)
- Dermatology Life Quality Index (DLQI): Huidziektespecifiek instrument voor het beoordelen van de impact van ziekte op de kwaliteit van leven van de proefpersoon, variërend op een schaal van 0 (geen effect op het leven van de proefpersoon) tot 30 (extreem groot effect op het leven van de proefpersoon)
De veiligheid wordt beoordeeld door;
- AE's en ernstige AE (SAE's)
- Fysiek onderzoek
- Metingen van vitale functies
- Klinische laboratoriumevaluaties
- Elektrocardiogram
- Redenen voor stopzetting vanwege toxiciteitsanalyses
De maximale duur voor proefpersonen die periode 1 voltooien (dubbelblind, placebogecontroleerd) is 24 weken (tot 4 weken screening, 16 weken periode 1 behandeling en 4 weken follow-up). De maximale duur voor proefpersonen die periode 2 voltooien (open-label) is 56 weken (tot 4 weken screening, 16 weken dubbelblinde behandelingsperiode, 32 weken open-label behandelingsperiode en 4 weken follow-up ).
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Verenigde Staten, 85032
- Alliance Dermatology and Mohs Center
-
-
California
-
Irvine, California, Verenigde Staten, 92697
- University of California, Irvine - Dermatology Clinical Research Center
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90045
- Dermatology Research Associates
-
-
Florida
-
Ocala, Florida, Verenigde Staten, 34471
- Renstar Medical Research
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Verenigde Staten, 46256
- Dawes Fretzin Dermatology Group
-
New Albany, Indiana, Verenigde Staten, 40202
- Dermatology Specialists Research
-
-
Kentucky
-
Louisville, Kentucky, Verenigde Staten, 40202
- Dermatology Specialists Research
-
-
Massachusetts
-
Brighton, Massachusetts, Verenigde Staten, 02135
- Metro Boston Clinical Partners
-
-
New Jersey
-
East Windsor, New Jersey, Verenigde Staten, 08520
- Psoriasis Treatment Center of Central New Jersey
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10075
- Sadick Research Group
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Verenigde Staten, 97210
- Oregon Dermatology and Research Center
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Verenigde Staten, 37215
- Tennessee Clinical Research Center
-
-
Texas
-
Katy, Texas, Verenigde Staten, 77056
- Suzanne Bruce and Associates
-
Pflugerville, Texas, Verenigde Staten, 78660
- Austin Institute for Clinical Research
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Volwassen proefpersonen tussen de 18 en 65 jaar
- In staat om een schriftelijk toestemmingsformulier te verstrekken voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures
- Diagnose van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis en een kandidaat voor systemische therapie of fototherapie
- PASI van ≥ 12 bij screening en voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, bevestigd in week 1 dag 1 (baseline)
- ≥ 10% betrokkenheid van het PASI-lichaamsoppervlak bij screening en voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, bevestigd bij baseline
- Bereid om bruiningsapparaten te vermijden
Adequate beenmergfunctie:
- Absoluut aantal neutrofielen > 1500/mm^3
- Hemoglobine > 9,0 g/dl
- Bloedplaatjes > 100.000/mm^3
Adequate veiligheidslaboratoriumwaarden:
- Serum totaal bilirubine binnen normale grenzen (WNL)
- Aspartaataminotransferase (AST) en alalnineaminotransferase (ALT) < 2 × bovengrens van normaal (ULN)
- Serumcreatinine < 1,5 × ULN
Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden met een negatieve zwangerschapstest bij screening. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd werden gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen zonder voorafgaande hysterectomie of die in de afgelopen 12 maanden tekenen van menstruatie vertoonden. Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe waren, werden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg was van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen of onderdrukking van de eierstokken.
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. menstruerende vrouwen) moesten een negatieve urine-zwangerschapstest hebben (positieve urinetests moesten worden bevestigd door serumtest), gedocumenteerd binnen de 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
- Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd die aan het onderzoek deelnamen, moesten ermee instemmen om 2 vormen van geaccepteerde anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na hun laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Effectieve anticonceptie omvatte: (a) spiraaltje plus 1 barrièremethode; (b) op stabiele doses hormonale anticonceptie gedurende ten minste 3 maanden (bijv. oraal, injecteerbaar, implantaat, transdermaal) plus één barrièremethode; en (c) 2 barrièremethoden. Effectieve barrièremethoden waren mannelijke of vrouwelijke condooms, diafragma's en zaaddodende middelen (crèmes of gels die een chemische stof bevatten om sperma te doden); of (d) een gesteriliseerde partner
- Voor mannelijke patiënten die seksueel actief waren en die partners waren van premenopauzale vrouwen: overeengekomen om 2 vormen van anticonceptie te gebruiken zoals hierboven gedefinieerd tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
- Bereid om alle studiemetingen en beoordelingen te voltooien in overeenstemming met het protocol
Uitsluitingscriteria:
- Niet-plaque of door geneesmiddelen veroorzaakte (antimalariamiddelen, lithium) psoriasis (als de proefpersoon angiotensine II-receptorblokkers of bètablokkers gebruikte, moeten de doses stabiel zijn geweest gedurende 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek)
- Gebruikte systemische corticosteroïden binnen 12 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
- Gebruikte topische corticosteroïden behalve voor het gezicht, de lies of de hoofdhuid
- Gebruikte methotrexaat, retinoïden (zoals acitretine) of calcineurineremmers (zoals ciclosporine) binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
- Fototherapie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie
- Biologische therapieën, waaronder antilichamen tegen IL-17; antitumornecrosefactor-alfa; en anti-IL-12 & IL-23 binnen 3 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
- Huidig gebruik van een remmer of inductor van CYP3A4
- Actieve virale, schimmel- of bacteriële huidinfectie (anders dan nagelschimmelinfectie).
- Zwangere of zogende vrouw
- Geschiedenis van gastro-intestinale (GI) chirurgie, inclusief elke bariatrische operatie of elke gastro-intestinale aandoening die de absorptie van geneesmiddelen zou kunnen verstoren
- Deelnemen aan een ander onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel of binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee het langst was) na aanvang van het onderzoek
- Geschiedenis of ander bewijs van ernstige ziekte of andere aandoeningen waardoor de proefpersoon, naar de mening van de onderzoeker, ongeschikt zou zijn voor het onderzoek
- Regelmatig en/of overmatig gebruik van alcohol binnen 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie, gedefinieerd als alcoholinname > 14 drankjes per week bij een man of > 7 drankjes per week bij een vrouw. Ongeveer 10 g alcohol kwam overeen met één "drank" -eenheid. Eén eenheid was gelijk aan 1 ounce gedistilleerde dranken, één 12-ounce bier of één 4-ounce glas wijn
- QT-intervalgegevens gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) > 450 msec (gemiddelde van 3 metingen) tijdens screening
- Blootstelling aan belumosudil of bekende allergie/gevoeligheid voor belumosudil in de laatste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of een andere ROCK-2-remmer
Geschiedenis of aanwezigheid van een van de volgende:
- ALAT of ASAT > 2,0 × ULN bij screening
- Nierziekte en/of serumcreatinine > 1,5 × ULN bij screening
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: VERVIERVOUDIGEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Belumosudil 200 mg eenmaal daags + Placebo
Eén belumosudil 200 mg tablet en 1 bijpassende placebotablet 's morgens en 1 bijpassende placebotablet 's avonds
|
Andere namen:
Placebo-tabletten die overeenkomen met belumosudil
|
|
EXPERIMENTEEL: Belumosudil 200 mg BID (tweemaal daags) + Placebo
Eén belumosudil 200 mg tablet en 1 bijpassende placebotablet 's morgens en 1 belumosudil 200 mg tablet 's avonds
|
Andere namen:
Placebo-tabletten die overeenkomen met belumosudil
|
|
EXPERIMENTEEL: Belumosudil 400 mg eenmaal daags + Placebo
Twee tabletten belumosudil 200 mg 's morgens en 1 bijpassende placebotablet 's avonds
|
Andere namen:
Placebo-tabletten die overeenkomen met belumosudil
|
|
EXPERIMENTEEL: Belumosudil 600 mg/dag
Twee tabletten belumosudil 200 mg 's ochtends en 1 tablet belumosudil 200 mg 's avonds
|
Andere namen:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Twee bijpassende placebotabletten 's morgens en 1 bijpassende placebotablet 's avonds
|
Placebo-tabletten die overeenkomen met belumosudil
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Werkzaamheid: Percentage proefpersonen met een afname van ≥ 75% in PASI (PASI 75) in week 16 (dubbelblinde periode)--LOCF en geobserveerd
Tijdsspanne: 16 weken
|
Het percentage proefpersonen dat een afname van 75% of meer vertoonde in de Psoriasis Area and Severity Index Score (PASI 75) ongeacht of ze 16 weken behandeling voltooiden of niet (last observation carry forward [LOCF]) en degenen die 16 weken behandeling voltooiden behandeling (waargenomen). [PASI is een samengestelde score gebaseerd op de mate van effect op het lichaamsoppervlak van psoriasis en de uitbreiding van erytheem (roodheid), verharding (dikte), desquamatie (schilfering) van de laesies en het aangetaste gebied zoals waargenomen op de dag van onderzoek. De ernst van elk teken wordt beoordeeld met behulp van een 5-puntsschaal, waarbij 0 = geen symptomen, 1 = licht, 2 = matig, 3 = uitgesproken, 4 = zeer uitgesproken. De PASI-score varieert van 0 tot 72, waarbij 0 geen psoriasis aangeeft en 72 zeer ernstige psoriasis aangeeft.] |
16 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Werkzaamheid: gemiddelde verandering van ruwe PASI-score vanaf baseline tot week 16 en week 48 - LOCF en waargenomen
Tijdsspanne: 48 weken
|
De gemiddelde verandering in de onbewerkte Psoriasis Area and Severity Index (PASI)-score vanaf de baselinescore tot week 16 en tot week 48, ongeacht of de proefpersoon respectievelijk 16 en 48 weken voltooide (laatste observatie overgedragen [LOCF]), of alleen voor die proefpersonen die respectievelijk 16 en 48 weken voltooiden (geobserveerd). Negatieve waarden vertegenwoordigen gunstige resultaten; positieve waarden vertegenwoordigen ongunstige resultaten. [De PASI is een samengestelde score die is gebaseerd op de mate van effect op het lichaamsoppervlak van psoriasis en de uitbreiding van erytheem (roodheid), verharding (dikte), desquamatie (schilfering) van de laesies en het aangetaste gebied zoals waargenomen op de dag van het onderzoek . De ernst van elk teken wordt beoordeeld met behulp van een 5-puntsschaal, waarbij 0 = geen symptomen, 1 = licht, 2 = matig, 3 = uitgesproken, 4 = zeer uitgesproken. De PASI-score varieert van 0 tot 72, waarbij 0 geen psoriasis aangeeft en 72 zeer ernstige psoriasis aangeeft.] |
48 weken
|
|
Werkzaamheid: procentuele verandering in gemiddelde PASI-score van baseline tot week 16 en tot week 48 - LOCF en waargenomen
Tijdsspanne: 48 weken
|
Het percentage (%) verandering in de gemiddelde Psoriasis Area and Severity Index (PASI)-score vanaf baseline of tot week 16 en tot week 48, ongeacht of de proefpersoon respectievelijk 16 en 48 weken voltooide (laatste observatie overgedragen [LOCF]) of slechts die proefpersonen die respectievelijk 16 en 48 weken voltooiden (geobserveerd). [De PASI is een samengestelde score die is gebaseerd op de mate van effect op het lichaamsoppervlak van psoriasis en de uitbreiding van erytheem (roodheid), verharding (dikte), desquamatie (schilfering) van de laesies en het aangetaste gebied zoals waargenomen op de dag van het onderzoek . De ernst van elk teken wordt beoordeeld met behulp van een 5-puntsschaal, waarbij 0 = geen symptomen, 1 = licht, 2 = matig, 3 = uitgesproken, 4 = zeer uitgesproken. De PASI-score varieert van 0 tot 72, waarbij 0 geen psoriasis aangeeft en 72 zeer ernstige psoriasis aangeeft.] |
48 weken
|
|
Werkzaamheid: Aantal proefpersonen met duidelijke of bijna duidelijke PGA in week 16 - LOCF
Tijdsspanne: 16 weken
|
Het aantal proefpersonen dat een "Vrij" of "Bijna Vrij"-beoordeling had, met behulp van de Physician Global Assessment Scale (PGA), in week 16 van alle proefpersonen, ongeacht of ze 16 weken hadden voltooid of niet (laatste observatie overgedragen [LOCF]) [ De PGA documenteert de beoordeling door de arts van de psoriasis van de proefpersoon en werd beoordeeld ten opzichte van de basiscondities.
De PGA-classificatie is van 1-6, waarbij 1 = 100% verheldering van psoriasis (helder), 5 = 0 tot 24% verheldering (weinig of geen verandering) en 6 = erger.]
|
16 weken
|
|
Werkzaamheid: Percentage proefpersonen met duidelijke of bijna duidelijke PGA Vergelijking van Belumosudil met Placebo in week 16 - LOCF
Tijdsspanne: 16 weken
|
Het percentage (%) proefpersonen met een "Vrij" of "Bijna Vrij" beoordeling met behulp van de Physician Global Assessment Scale in week 16 van belumosudil vs. placebo voor alle proefpersonen, ongeacht of ze 16 weken voltooiden of niet (laatste waarneming overgedragen ]). [De PGA documenteert de beoordeling door de arts van de psoriasis van de proefpersoon en werd beoordeeld ten opzichte van de basiscondities. De PGA-classificatie is van 1-6, waarbij 1 = 100% verheldering van psoriasis (helder), 5 = 0 tot 24% verheldering (weinig of geen verandering) en 6 = erger.] |
16 weken
|
|
Werkzaamheid: verandering in gemiddelde DLQI-ruwe score in week 16 en in week 48
Tijdsspanne: Tot 48 weken
|
Veranderingen in de gemiddelde Dermatology Life Quality Index (DLQI)-score ten opzichte van baseline in week 16 (einde van de dubbelblinde periode) en in week 48 (einde van de onderzoeksbehandeling). [De DLQI is een huidziektespecifiek instrument dat is ontworpen om de impact van de ziekte op de kwaliteit van leven van een proefpersoon te beoordelen. DLQI-score zoals gemeten op het leven van de proefpersoon: 0-1 = geen effect; 2-5 = klein effect; 6-10 = matig effect; 11 tot 20 = zeer groot effect; 21 tot 30 = extreem groot effect. Verandering < 0% is verbetering; > 0% verslechtert. De totale beoordeling varieert van 0 (geen effect op het leven van een proefpersoon) tot 30 (extreem groot effect op het leven van een proefpersoon.) |
Tot 48 weken
|
|
Werkzaamheid: procentuele verandering van gemiddelde DLQI-score van baseline tot week 16 en week 48
Tijdsspanne: Tot 48 weken
|
Gemiddelde procentuele veranderingen in Dermatology Life Quality Index (DLQI) vanaf baseline in week 16 (einde van dubbelblinde periode) en in week 48 (einde van onderzoeksbehandeling). [De DLQI is een huidziektespecifiek instrument dat is ontworpen om de impact van de ziekte op de kwaliteit van leven van een proefpersoon te beoordelen. De beoordeling varieert van 0 (geen effect op het leven van een proefpersoon) tot 30 (extreem groot effect op het leven van een proefpersoon.) |
Tot 48 weken
|
|
Veiligheid: aantal proefpersonen met TEAE's, SAE's en sterfgevallen gedurende het onderzoek
Tijdsspanne: Ongeveer 52 weken: tot 48 weken behandeling en 30 dagen follow-up
|
Het aantal proefpersonen met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's), ernst van TEAE's, relatie van TEAE's met studiemedicatie, ernstige TEAE's (SAE's), dosisonderbreking, stopzettingen en sterfgevallen. Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's) zijn bijwerkingen die niet aanwezig zijn vóór de eerste dosis IMP of die aanwezig zijn vóór de eerste dosis IMP, maar in intensiteit verergeren tijdens blootstelling aan IMP. Ernst: Graad 1 = licht; Graad 2 = matig; Graad 3 = ernstig; Graad 4 = levensbedreigend; Graad 5 = Dood. Gerelateerd aan studiemedicatie wordt gedefinieerd als mogelijk gerelateerd, waarschijnlijk gerelateerd en gerelateerd |
Ongeveer 52 weken: tot 48 weken behandeling en 30 dagen follow-up
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- KD025-211
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .